Кардиология

Monday
Apr 06th

Вход/Регистрация

Низкий уровень холестерина липопротеидов высокой плотности при ожирении: новые взгляды на механизмы и возможности коррекции

Печать PDF

УДК 616–056.52–092–085:577.161.2.011

Чернышов В. А.1, Ермакович И. И.2


Информация об авторах
1ГУ «Национальный институт терапии им. Л. Т. Малой НАМН Украины», г. Харьков, Украина
2ООО «Медицинский центр здоровья», г. Харьков, Украина


Резюме. Обзор посвящен актуальной проблеме ожирения и ассоциированной с ним вторичной дислипидемии, составляющей которой является низкий уровень холестерина (ХС) липопротеидов высокой плотности (ЛПВП). Последний является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний атеросклеротического генеза. Дисфункциональная модификация ЛПВП, приводящая к гипоальфахолестеринемии (ГАХС) при ожирении, уникально интересна, поскольку как ее механизмы, так и механизмы развития самого ожирения окончательно не изучены. В обзоре обсуждается влияние ожирения на качество частиц ЛПВП, циркулирующих в кровотоке, и содержание в крови ХС ЛПВП. Показана роль структурных изменений частиц ЛПВП, связанных с их липидной нагрузкой триглицеридами (ТГ) при ожирении. Обсуждаются современные возможности коррекции ГАХС при ожирении с учетом данных доказательной медицины и последних европейских и американских руководств по лечению дислипидемии.

Ключевые слова: гипоальфахолестеринемия, ожирение, механизмы, коррекция.

 


Ожирение является одним из факторов риска (ФР) сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), связанных с атеросклерозом, и часто сочетается с нарушениями липидного обмена – дислипидемиями (ДЛП), которые проявляются повышением содержания в крови триглицеридов (ТГ), холестерина (ХС), низким уровнем ХС липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), высокой концентрацией аполипопротеида В (АпоВ), большим содержанием мелких плотных частиц липопротедов низкой плотности (ЛПНП) [8]. Эти изменения липидов крови ассоциируются с инсулинорезистентностью (ИР), усилением липолиза в жировой ткани, выбросом большого количества свободных жирных кислот (СЖК) в кровоток и повышенным их притоком в печень, а также со снижением активности липопротеидлипазы (ЛПЛ) [6].

Хорошо известно, что риск ССЗ, обусловленных атеросклерозом, обратно коррелирует с концентрацией ХС в составе ЛПВП и частично зависит от других ФР [18]. Так, при ожирении как патологическом состоянии может происходить модификация ЛПВП с образованием дисфункциональных частиц, не способных эффективно участвовать в обратном транспорте холестерина (ОТХС), а это еще в большей степени повышает риск ССЗ атеросклеротической природы [27, 43].

На сегодняшний день дисфункциональная модификация частиц ЛПВП, приводящая к гипоальфахолестеринемии (ГАХС) при ожирении, уникально интересна, поскольку, как ее механизмы, так и механизмы развития самого ожирения окончательно не изучены. Представляют интерес современные возможности коррекции ГАХС у лиц с ожирением.

Цель настоящего обзора литературы состоит в обсуждении новых взглядов на механизмы возникновения ГАХС при ожирении, а также современных возможностей коррекции данного нарушения липидного обмена у пациентов с ожирением.

Известно, что ЛПВП вовлечены в процесс ОТХС, в результате которого ХС из мембран клеток транспортируется к печени для катаболизма и экскреции. Наряду с ХС основными компонентами ЛПВП являются аполипопротеид А-І (АпоА-І) и фосфолипиды (ФЛ), которые во многом определяют активность ОТХС. Концентрация в крови компонентов ЛПВП отражает результат ряда метаболических процессов: акцепции ХС с клеточных мембран частицами ЛПВП с помощью кассетных белков-транспортеров А1 и G1 (АВСА1 и АВСG1 соответственно), его эстерификации, катализируемой ферментом лецитин-холестерин-ацилтрансферазой (ЛХАТ), переноса липидов с помощью специфических белков-переносчиков эфиров ХС (БПЭХС) и ФЛ (БПФЛ), а также липолитических процессов, катализируемых липазами (ЛПЛ и печеночной липазой (ПЛ)), захвата ЛПВП печенью с помощью скавенжер-рецепторов 1-го типа класса В (SR-B1) [26].

Частицы ЛПВП и их компоненты происходят из разных источников. Липопротеиды высокой плотности могут секретироваться как насцентные (зрелые) дисковидные частицы из клеток печени и тонкого кишечника. Такие дисковидные частицы превращаются в сферические ЛПВП при образовании эфиров в реакции эстерификации ХС. Источником компонентов ЛПВП могут быть также поверхностные фрагменты липопротеидов, обогащенных ТГ, – хиломикронов (ХМ) и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), отщепляющихся от них в процессе липопротеидлиполиза [16].

 

ВЛИЯНИЕ ОЖИРЕНИЯ НА СОДЕРЖАНИЕ В КРОВИ ХС ЛПВП

Как свидетельствуют результаты исследований, по мере увеличения индекса массы тела (ИМТ) наблюдается повышение содержания в крови ТГ и снижение уровня ХС ЛПВП. Эти изменения наиболее выражены у лиц с центральным (висцеральным) типом ожирения, для которого характерно интраабдоминальное или висцеральное отложение жира. В данном случае окружность талии, отражающая степень выраженности абдоминального ожирения, выступает предиктором низкого содержания в крови ХС ЛПВП. Однако наиболее достоверным предиктором ГАХС у лиц с висцеральным (абдоминальным) типом ожирения является увеличение массы интраабдоминального жира, подтвержденное с помощью компьютерной томографии [36, 46].

 

ВЛИЯНИЕ ОЖИРЕНИЯ НА КАЧЕСТВО ЧАСТИЦ ЛПВП

Ожирение влияет не только на концентрацию ХС ЛПВП в крови, но и на функциональное состояние частиц ЛПВП. Показано, что ЛПВП при ожирении могут утратить свои защитные свойства и при определенных сопутствующих состояниях стать атерогенными. Обнаружена ассоциация дисфункциональных ЛПВП с такими коморбидными для ожирения состояниями, как инфекция, воспаление, сахарный диабет (СД) 2 типа и ССЗ [42].

У частиц ЛПВП, выделенных из крови лиц с ожирением, снижены антиоксидантная, антитромботическая, противовоспалительная и ХС-акцепторная функции. Наличие сопутствующего СД 2 типа усугубляет дисфункцию частиц ЛПВП. Нарушение акцепции ХС из сосудистой стенки и периферических тканей, приводящее к существенному уменьшению ХС-переносящей емкости ЛПВП, значительно повышает риск развития атеросклероза у лиц с ожирением [9].

Обнаружено, что как эндогенные, так и экзогенные факторы, воздействующие на частицы ЛПВП, имеют отношение к развитию ГАХС при ожирении. С одной стороны, гиперпродукция СЖК и ЛПОНП инициируют снижение ХС ЛПВП. С другой стороны, изменение активности ключевых ферментов, вовлеченных в метаболизм ЛПВП, таких как БПЭХС, ЛХАТ, ПЛ, БПФЛ у лиц с ожирением усугубляют начавшийся процесс снижения ХС ЛПВП. Дополнительный вклад в развитие ГАХС вносит повышение клиренса (выведения) АпоА-І и угнетение его продукции печенью и тонким кишечником [2].

 

СТРУКТУРНЫЕ ИЗМЕНЕНИЯ ЧАСТИЦ ЛПВП, СВЯЗАННЫЕ С ИХ ЛИПИДНОЙ НАГРУЗКОЙ ПРИ ОЖИРЕНИИ

Уровень ХС ЛПВП в крови отражает баланс между скоростью образования и выведения из организма частиц ЛПВП. Скорость клиренса частиц ЛПВП из кровотока при ожирении повышена, что объясняется структурными изменениями ЛПВП, связанными с их перегрузкой ТГ, образующимися в печени из СЖК и секретирующимися в кровь в составе ЛПОНП. У лиц с ожирением также повышена активность БПЭХС. С помощью последнего эфиры ХС с частиц ЛПВП переносятся на ТГ-содержащие ЛПОНП, а ТГ перемещаются на частицы ЛПВП, что в конечном итоге приводит к обеднению ЛПВП холестерином и обогащению триглицеридами. Печеночная липаза, активность которой повышена при ожирении, гидролизирует обогащенные ТГ частицы ЛПВП, превращая последние в ремнанты, обедненные липидами и АпоА-І, так называемые α-мигрирующие липолитически модифицированные ЛПВП. Определенная часть ремнантных ЛПВП превращается в насцентные частицы ЛПВП, но большая их часть удаляется почками или поглощается печенью, где катаболизируется и выводится из организма с желчью [46]. До сих пор нет единого мнения о механизмах элиминации ремнантных ЛПВП. Сообщается, например, что связывание ремнантных частиц ЛПВП с гепатоцитами не опосредуется рецепторами к ЛПНП или SR-B1 рецепторами. Сделано предположение, что эндотелиальная липаза, активность которой повышена при ожирении и ИР, гидролизует ФЛ ремнантных частиц ЛПВП, ускоряя их катаболизм. Очевидно, что молекулярные механизмы захвата и деградации ЛПВП ремнантов требуют дальнейшего изучения [22, 27].

Отсутствуют убедительные данные о том, на каком этапе до или после гидролиза обогащенных ТГ ЛПВП печеночной липазой начинается снижение эффективности ОТХС за счет ухудшения его оттока из периферических тканей [6]. У лиц с ожирением обнаружено подавление превращения пре-β1 частиц ЛПВП в пре-β2 частицы. Известно, что пре-β1 частицы, наиболее похожие на насцентные ЛПВП, служат инициирующим медиатором в оттоке ХС из периферических клеток. И тем не менее увеличение содержания в крови пре-β1 частиц ЛПВП за счет подавления их превращения в пре-β2 частицы при ожирении не приводит к повышению переноса ХС из периферических клеток на подфракции ЛПВП. Эти данные позволяют предположить, что структурные перестройки в частицах ЛПВП влекут за собой их дисфункцию [42].

Установлено, что повышение содержания в плазме крови аполипопротеида С-ІІІ (АпоС-ІІІ) является предиктором гиперкатаболизма частиц ЛПВП и АпоА-І. Угнетая активность ЛПЛ и печеночный захват ТГ, АпоС-ІІІ нарушает гидролиз последних. При ИР повышенная концентрация АпоС-ІІІ в плазме крови способствует образованию обогащенных ТГ частиц ЛПВП. Более того, повышение уровня белка, связывающего жирные кислоты адипоцитов (FABP4), тесно коррелирует у лиц с ожирением с увеличением концентрации обогащенных ТГ частиц ЛПОНП и ГАХС. При этом на силу корреляционной связи не влияют возраст, пол, ИМТ и другие ФР, что свидетельствует о непосредственном участии FABP4 в модуляции метаболизма ЛПВП. Дополнительным источником образования обогащенных ТГ частиц ЛПВП может оказаться инфильтрация гепатоцитов СЖК [6, 45]. Несмотря на необходимые дополнительные исследования, можно предположить, что снижение уровней АпоС-ІІІ, FABP4 и содержания внутрипеченочного жира позволят избежать структурных перестроек частиц ЛПВП, а также улучшить метаболизм ХС ЛПВП при ожирении и ИР [12].

 

ВЛИЯНИЕ ГИПЕРТРОФИРОВАННЫХ АДИПОЦИТОВ НА ЛПВП (СНИЖЕНИЕ ОТТОКА ХС ИЗ ГИПЕРТРОФИРОВАННЫХ ЖИРОВЫХ КЛЕТОК)

Как известно, отток ХС с макрофагов на ЛПВП является важным антиатерогенным механизмом, хотя перемещение пула ХС на макрофаги с помощью кассетного белка-транспортера АВСА1 вносит минимальный вклад в повышение содержания в сыворотке крови ХС ЛПВП [46]. И наоборот – жировая ткань содержит огромный пул свободного ХС, который может превышать 50 % от общего содержания ХС в организме. Отсюда следует, что у лиц с ожирением отток ХС из жировой ткани может внести более существенный вклад в модуляцию уровня ХС ЛПВП. Причем доказано, что отток ХС от адипоцитов контролируется кассетным белком-транспортером АВСА1 и печеночными скавенжер-рецепторами SR-B1. Кассетный белок-транспортер ABCG1 не принимает участия в регуляции оттока ХС из жировой ткани. Более того, обнаружено, что фактор некроза опухоли α (ФНО-α) подавляет экспрессию как АВСА1, так и SR-B1, нарушая отток ХС из адипоцитов. Очевидно, что воспаление как состояние, сопутствующее ожирению и ИР, влияет на снижение уровня ХС ЛПВП [49].

Сообщается, что липолиз некоторых типов жировых клеток в частности, 3T3-L1 адипоцитов, способствует увеличению содержания ХС в ЛПВП на 22 %. В данном случае на отток ХС не влияют SR-B1 рецепторы и кассетный белок-транспортер АВСА1. Перенос ХС из жировой клетки на ЛПВП осуществляется по чувствительному внутриклеточному везикулярному пути. Приведенные данные позволяют предположить, что потеря в весе за счет диеты или физической активности, способствующая мобилизации жира из адипоцитов, может устранить ГАХС при ожирении [21, 32].

 

ПРИТОК ХС В ГИПЕРТРОФИРОВАННЫЕ АДИПОЦИТЫ ПРИ ОЖИРЕНИИ

Поскольку жировая ткань содержит большие количества ХС, синтез последнего в ней существенно ограничен. Накопление ХС в адипоцитах зависит от притока его в жировую ткань. Адипоциты избирательно поглощают эфиры ХС из ЛПВП как независимо, так и опосредованно через SR-B1 рецепторы на их поверхности. И в том и в другом случае эфиры ХС нагружают жировую клетку без интернализации и деградации в липопротеиды. Более того, интенсивный переход эфиров ХС из ЛПВП в жировые клетки чреват резким снижением содержания ХС ЛПВП в крови. Результаты отдельных экспериментальных исследований свидетельствуют о способности жировой ткани большого сальника человека удерживать значительные количества АпоА-І (данные не опубликованы). По-видимому, в адипоцитах осуществляется синтез АпоА-І de novo, а интенсивный приток ХС к жировым клеткам сопровождается интернализацией АпоА-І [34].

 

ВЛИЯНИЕ АДИПОКИНОВ НА МЕТАБОЛИЗМ ЛПВП

При ожирении, как известно, нарушается секреция адипокинов. В крови лиц с ожирением повышены уровни почти всех адипокинов, за исключением адипонектина. Последний синтезируется в основном в жировой ткани и играет важную роль в регуляции метаболизма глюкозы и подавлении атерогенеза. Снижение веса при ожирении способствует повышению уровня адипонектина в крови. Как антиатерогенный адипокин, адипонектин оказывает существенное влияние на метаболизм ЛПВП. Обнаружена положительная корреляция между плазменной концентрацией адипонектина и содержанием в крови ХС ЛПВП, не зависящая от ИМТ, распределения жира в организме и чувствительности тканей к инсулину. Выявлено также значимое влияние адипонектина на катаболизм АпоА-І. Более того, адипонектин подавляет высвобождение АпоВ и аполипопротеида Е из гепатоцитов. Этот механизм важен тем, что под влиянием адипонектина в крови снижается концентрация ТГ-содержащих ЛПОНП, то есть субстрата для БПЭХС. Следствием таких событий является уменьшение образования ЛПВП, обогащенных ТГ, а отсюда – повышение уровня ХС ЛПВП в крови [22].

 

МАКРОФАГИ ЖИРОВОЙ ТКАНИ И СОДЕРЖАНИЕ В КРОВИ ХС ЛПВП

Кроме адипоцитов, отношение к ГАХС имеет макрофагальный состав жировой ткани. Последний выступает в роли детерминанта более низкого содержания в крови ХС ЛПВП независимо от ИМТ. Возможно, что макрофагальный состав жировой ткани влияет на метаболизм ЛПВП. В экспериментах in vivo получены доказательства влияния воспаления на ОТХС. Установлено, что даже независимо от уровня ХС ЛПВП в крови, нарушение ОТХС и оттока ХС из тканей на частицы ЛПВП может способствовать атерогенезу при хронических воспалительных состояниях, включая ожирение и СД [33]. Эксперименты in vitro показали, что воспалительные цитокины подавляют экспрессию кассетных белков-транспортеров АВСА1 и ABCG1 в макрофагах мышей, вызывая блокаду оттока ХС от макрофагов и способствуя формированию атеросклеротической бляшки [43, 46].

 

ВЛИЯНИЕ ГЕПАТОЦИТОВ НА ЛПВП: РОЛЬ ПЕЧЕНОЧНОГО КАССЕТНОГО БЕЛКА-ТРАНСПОРТЕРА АВСА1

Печень, как известно, является центральным органом, где происходит метаболизм липидов и липопротеидов (ЛПНП, ТГ и ЛПВП). В печени синтезируется основной белок ЛПВП АпоА-І, а для продукции циркулирующих в кровотоке ЛПВП необходим печеночный кассетный белок-транспортер АВСА1 [32]. Исследования на животных продемонстрировали значительное повышение уровня ХС ЛПВП в крови мышей, в печень которых с помощью аденовируса был введен белок АВСА1. Аналогично, у трансгенных мышей, гиперэкспрессирующих АВСА1 в печени, обнаружено существенное повышение содержания в плазме крови ХС ЛПВП. И наоборот, у мышей с печеночным дефицитом АВСА1 обнаруживается выраженная ГАХС, при этом уровень ХС ЛПВП снижается на 80 % по сравнению с животными без дефицита этого белка. Полученные данные свидетельствуют о важной роли печеночного кассетного белка-транспортера АВСА1 в поддержании нормального уровня ХС ЛПВП в крови за счет образования насцентных частиц ЛПВП. Внепеченочная форма кассетного белка-транспортера АВСА1 важна для превращения незрелых частиц ЛПВП в зрелые (насцентные) частицы и вносит небольшой вклад в поддержание концентрации ХС ЛПВП на нормальном уровне [26, 46].

 

ГЕНЕТИЧЕСКИЕ СЕНСОРЫ ВНУТРИКЛЕТОЧНОГО ХС В ПЕЧЕНИ И ИХ ВЛИЯНИЕ НА УРОВНИ ХС ЛПВП И ТГ ПРИ ОЖИРЕНИИ

При поиске регуляторных факторов внутриклеточного гомеостаза ХС на молекулярном уровне были открыты два новых генетических сенсора, контролирующих гомеостаз печеночного ХС – microRNA-33a (miR-33a) и его «ген-хозяин» SREBP-2 (sterol regulatory element – binding protein-2). Эти два сенсора влияют на синтез ХС в печени через 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазу и захват ХС гепатоцитами с участием рецепторов к ЛПНП. MiR-33a локализован в интроне гена SREBP-2 и выступает в роли генного регулятора внутриклеточного содержания ХС [35, 40].

Установлено, что miR-33a ограничивает отток ХС на АпоА-І как в макрофагах, так и гепатоцитах. Гиперэкспрессия miR-33a у мышей значительно подавляет экспрессию кассетного белка-транспортера ABCA1 в печени, приводя к прогрессирующему снижению ХС ЛПВП в плазме крови. И наоборот, введение мышам антисенсора anti-miR-33a увеличивает содержание белка АВСА1 в гепатоцитах на 50 % и, как следствие, повышает уровень ХС ЛПВП на 25 % [40].

Мыши с делецией сенсора miR-33a демонстрируют повышение экспрессии печеночного кассетного белка-транспортера АВСА1 и увеличение АпоА-Ізависимого оттока ХС. По сравнению с животными без дефицита miR-33a, мыши с дефицитом сенсора имеют уровень ХС ЛПВП в плазме крови на 25 % выше [25]. Введение мышам с дефицитом рецепторов к ЛПНП и атеросклеротической бляшкой антисенсора anti-miR-33a приводило к уменьшению размера бляшки и ее стабилизации на фоне повышения содержания в плазме крови ХС ЛПВП [39]. Это открывает перспективы лечения ССЗ, связанных с атеросклерозом, с помощью введения anti-miR-33a человеку.

Гиперэкспрессия miR-33a приводит к снижению деградации СЖК и накоплению липидов в печени. Транскрипт, кодируемый геном SREBP-2 и miR-33a, содержит белок, повышающий синтез липидов, а участие miR-33a предупреждает отток из гепатоцитов вновь синтезированных липидов и их деградацию [23].

Кроме miR-33a, существует другой генетический сенсор – miR-33b, обнаруженный в интроне гена SREBP-1c человека. Различие между miR-33a и miR-33b заключается только в двух нуклеотидах. Мутация, послужившая причиной структурных различий, существенно не влияет на функцию «гена-хозяина». Последний является изоформой гена SREBP в печени. Основная функция гена SREBP-1c заключается в усилении транскрипции генов, вовлеченных в синтез жирных кислот (ЖК), а не ХС. Транскрипционная регуляция гена SREBP-1c довольно сложна и крайне важна для гомеостаза ЖК, а ключевым регулятором генной экспрессии выступает инсулин. Именно через селективную стимуляцию транскрипции гена SREBP-1c в печени осуществляется опосредованный инсулином синтез ЖК в гепатоцитах [20].

Известно также, что нарушение продукции адипокинов жировой тканью влияет на экспрессию гена SREBP-1c. В роли активатора экспрессии выступает ФНО-α, а в роли супрессора – адипонектин [4].

Поскольку ожирение тесно ассоциируется с ИР, гиперинсулинемией и нарушением продукции адипокинов жировой тканью, а генетический сенсор miR-33b встроен в ген SREBP-1c, можно предполагать активацию экспрессии miR-33b в печени со стимуляцией транскрипции гена SREBP-1c у лиц с ожирением [18, 38]. Результатом этих событий является вовлечение в синтез липидов генов, кодирующих синтетазу ЖК и ацетил-коэнзим А карбоксилазу, с последующим образованием избыточного количества ТГ и ЛПОНП. В то же время активация экспрессии miR-33b в гепатоцитах угнетает печеночную сборку молекулы ЛПВП через подавление кассетного белка АВСА1, способствуя накоплению жира в печени в результате замедления деградации ЖК. Отсюда следует, что как повышенный уровень ТГ, так и сниженная концентрация ХС ЛПВП могут одновременно присутствовать у лиц с ожирением.

 

ВОЗМОЖНОСТИ КОРРЕКЦИИ НИЗКИХ УРОВНЕЙ ХС ЛПВП ПРИ ОЖИРЕНИИ

В руководствах European Atherosclerosis Society и European Society of Cardiology (EAS/ESC) (2011) всем пациентам с ожирением рекомендуется определять липидный профиль для оценки кардиоваскулярного риска (КВР) [14]. Необходимость назначения гиполипидемической терапии (ГЛТ) после мероприятий по модификации образа жизни у лиц с ожирением и ДЛП зависит от коморбидности, возможного наличия у них первичных нарушений липидного обмена и полученной величины КВР. Пациентам высокого риска с первичными ДЛП (семейная гиперхолестеринемия, семейная комбинированная гиперлипидемия), а также лицам с установленным СД или ССЗ, обусловленным атеросклерозом, ГЛТ проводится независимо от ожирения [19, 30].

Среди мероприятий по модификации образа жизни, направленных на повышение уровня ХС ЛПВП при ожирении, важно следующее: снижение уровня трансжиров в диете; расширение обычной физической активности; снижение веса; уменьшение общего количества углеводов в рационе и замена их ненасыщенными жирами; ограничение употребления алкоголя; употребление продуктов с низким гликемическим индексом; отказ от курения; ограничение употребления моно- и дисахаридов [30].

Наличие ожирения у пациента может влиять на цели ГЛТ, поскольку ожирение вносит весомый вклад в повышение содержания в крови ХС ремнантных липопротеидов, концентрации ТГ и снижение уровня ХС ЛПВП. Хотя низкий уровень ХС ЛПВП является независимым ФР ССЗ, конкретные цели для данного показателя в настоящий момент не определены. Предлагается рассмотреть в качестве цели достижение уровня ХС ЛПВП выше 1,0 ммоль/л (40 мг/дл) для мужчин и выше 1,2 ммоль/л (45 мг/дл) для женщин. Целевой уровень ТГ составляет ниже 1,7 ммоль/л (150 мг/дл) независимо от половой принадлежности пациента [37].

Интересным является и такой показатель, как содержание ХС не-ЛПВП, то есть общий ХС минус ХС ЛПВП. Существуют доказательства того, что уровень ХС не-ЛПВП может рассматриваться как более сильный предиктор ССЗ, чем уровень ХС ЛПНП, особенно у пациентов, принимающих статины [7, 10].

При ожирении, когда окружность талии тесно коррелирует с повышением содержания в крови ТГ натощак, первичной целью ГЛТ является снижение уровня ХС ЛПНП, в качестве вторичных целевых значений рекомендуются уровни АпоВ или ХС не-ЛПВП [5]. Содержание в крови АпоВ, как известно, отражает общее количество атерогенных частиц (ХМ, ремнантов ХМ, ЛПОНП, липопротеидов промежуточной плотности (ЛППП) и ЛПНП), в то время как уровень ХС не-ЛПВП соответствует концентрации ХС как в богатых ТГ липопротеидах, так и в ЛПНП [8]. Уровень ХС не-ЛПВП на 0,8 ммоль/л выше целевого значения ХС ЛПНП. Для лиц с ожирением, имеющих умеренный и высокий КВР, рекомендуются целевые показатели ХС не-ЛПВП соответствующие уровням не выше 3,8 ммоль/л и 3,3 ммоль/л. Целевая концентрация в крови АпоВ у лиц с ожирением не должна превышать 0,80–1,00 г/л [14]. Для снижения риска острого панкреатита неотложная ГЛТ проводится лицам с уровнем ТГ натощак, превышающим 10 ммоль/л [28].

У пациентов с таким уровнем ТГ необходимо исключить семейную гипертриглицеридемию или семейную дисбеталипопротеидемию [28]. Статины остаются препаратами первой линии для снижения ХС ЛПНП, ХС не-ЛПВП и/или АпоВ [7]. Однако при ожирении с помощью статинов не всегда удается эффективно снизить уровень ТГ, что способствует сохранению у пациента с ожирением резидуального (остаточного) КВР. Статины, как известно, подавляют фермент ГМГ-КоА редуктазу, снижая внутрипеченочный синтез ХС. В результате повышается фракционная скорость катаболизма ЛПОНП и ЛПНП с одновременным умеренным снижением печеночной секреции ЛПОНП, наблюдается уменьшение сывороточной концентрации ремнантного ХС и ХС в составе ЛПНП [15].

В случае недостаточной эффективности статинотерапии, прежде чем начинать комбинированную ГЛТ, следует рассмотреть целесообразность увеличения дозы статина. При необходимости проведения комбинированной ГЛТ у лиц с ожирением статин лучше сочетать с эзетимибом, подавляющим кишечную абсорбцию ХС. В данном случае можно ожидать дополнительного снижения ХС ЛПНП на 14–26 %, ТГ – на 10–13 % и повышения ХС ЛПВП в среднем на 1,3–5 % [17].

При гипертриглицеридемии препаратами выбора являются фибраты (производные фиброевой кислоты), позволяющие снизить содержание в крови ТГ приблизительно на 30 %, ХС ЛПНП – на 8 % и повысить концентрацию ХС в составе ЛПВП в среднем на 9 %. Фибраты относятся к агонистам α-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом, и транскрипционно на уровне генов регулируют метаболизм липидов и липопротеидов. У лиц с проявлениями синдрома ИР и уровнем ТГ > 2,20 ммоль/л монотерапия фибратами продемонстрировала способность снижать сердечно-сосудистую смертность [8].

Фибраты и статины реализуют свои гиполипидемические эффекты посредством воздействия на различные процессы липидного метаболизма, поэтому их комбинированное применение может быть полезным для больных с обменными нарушениями, в том числе у лиц с ожирением и СД 2 типа, у которых часто встречается смешанная ДЛП. И тем не менее, в исследовании Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD) не получено убедительных доказательств влияния комбинированной ГЛТ, включающей фенофибрат и статин, на конечные кардиоваскулярные точки. Хотя анализ применения комбинированной ГЛТ в подгруппах пациентов настоящего исследования позволил авторам предположить, что комбинация фибрата со статином может принести пользу лицам с СД 2 типа, у которых высокий уровень ТГ сочетается с низким уровнем ХС ЛПВП [24]. При такой резидуальной ДЛП у пациентов с СД 2 типа, получающих статин, к последнему возможно добавление фенофибрата [47].

Никотиновая кислота (НК) подавляет липолиз адипоцитов, что приводит к снижению концентрации в крови СЖК, уменьшению продукции печенью ЛПОНП, небольшому увеличению скорости синтеза ЛПВП и снижению катаболизма последних. Под влиянием НК происходит уменьшение содержания в крови ТГ на 15–33 % и повышение уровня ХС ЛПВП в среднем на 10–25 %. Высокие дозы НК (3–6 г/сут.) могут создать проблемы с контролем гликемии, к тому же не доказано, что дополнительное снижение уровня ТГ и повышение концентрации ХС ЛПВП, достигаемое посредством назначения НК в дополнение к статину, приводит к более выраженному снижению риска сердечнососудистых событий по сравнению с монотерапией статинами у больных СД 2 типа [7, 47]. Специальных данных об эффективности применения НК в комбинации со статином при ожирении очень мало. Исследование AIMHIGH (Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL/High Triglycerides: Impact on Global Health) было прекращено из-за того, что авторам не удалось продемонстрировать пользу от повышения ХС ЛПВП и снижения уровня ТГ с помощью НК в уменьшении частоты кардиоваскулярных событий. Пациенты, включенные в данное исследование, получали комбинацию статина с эзетимибом с целью поддержания концентрации ХС ЛПНП на уровнях 40–80 мг/дл [3].

По мнению американских экспертов, комбинированная терапия статинами и фибратами или НК ассоциируется с риском значительного повышения уровней трансаминаз, развития миозита, рабдомиолиза и при этом не показала способности снижать частоту сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с монотерапией. Поэтому в новой редакции Американской диабетической ассоциации (2013) комбинированная терапия не рекомендуется для рутинного применения [44].

Омега-3 ЖК, снижающие внутрипеченочный синтез и аккумуляцию ТГ, продемонстрировали способность уменьшать триглицеридемию в среднем на 25–30 % за счет эффективного подавления секреции печенью ЛПОНП у лиц с ИР [15]. Омега-3 ЖК ускоряют превращение ЛПОНП в ЛППП, что дает возможность их комбинированного применения со статинами, повышающими катаболизм ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП [47].

Препараты, повышающие чувствительность тканей к инсулину, такие как метформин и производные тиазолидиндионов, малоэффективны в коррекции ГАХС при ожирении. Эти препараты у лиц с ожирением либо не влияют на липидный профиль пациентов, либо оказывают минимальный гиполипидемический эффект. Что касается тиазолидиндионов, то их механизм действия, как известно, способствует увеличению веса тела за счет подкожных жировых отложений, в связи с чем применение таких препаратов при ожирении нецелесообразно [27]. Более того, у представителя тиазолидиндионов розиглитазона обнаружен проатерогенный эффект: снижение содержания в крови более крупных частиц ЛПВП2b и повышение концентрации более мелких частиц ЛПВП3b у пациентов с СД 2 типа и ожирением [41].

Выше отмечалось, что при ожирении повышена активность БПЭХС. В настоящее время существует ряд новых препаратов, положительно влияющих на уровень ХС ЛПВП, прежде всего – ингибиторы БПЭХС, которые планируется назначать в комбинации со статинами для снижения резидуального (остаточного) КВР. В данной группе препаратов особое внимание заслуживает анацетрапиб, который при комбинированном применении со статинами дополнительно снижает ХС ЛПНП на 36 % (средний суммарный уровень показателя снижается на 70 %). Анацетрапиб самостоятельно повышает концентрацию ХС ЛПВП на 138 % [29]. В отличие от своего предшественника торцетрапиба, исследование с которым было прекращено в связи с повышением уровня смертности среди принимавших препарат пациентов, анацетрапиб обладает благоприятным профилем безопасности и не влияет на уровень артериального давления [11]. Торцетрапиб, согласно выводам исследования ILLUMINATE (Investigation of Lipid Level Management to Understand its Impact in Atherosclerotic Events), повышает смертность в группе лечения за счет активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Авторы исследования также заключили, что торцетрапиб обладает способностью повышать содержание в крови ХС ЛПВП на 72 % за счет увеличения крупных, обогащенных эфирами ХС частиц ЛПВП и повышает мощность опосредованного через SR-B1- и АВСG1-рецепторы механизма оттока ХС из периферических тканей [13]. Другой ингибитор активности БПЭХС далцетрапиб повышает уровень ХС ЛПВП на 31 % и не влияет на содержание в крови ХС ЛПНП. В исследовании dal-PLAQUE препарат продемонстрировал способность дополнительно уменьшать структурные повреждения сосудистой стенки [31]. Не выявлено влияния анацетрапиба и далцетрапиба на частоту кардиоваскулярных событий, несмотря на повышение уровня ХС ЛПВП.

С одной стороны, БПЭХС потенциально обладает антиатерогенными свойствами, способствуя удалению избытка ХС из кровотока через рецепторный путь в печень с последующим его выведением с желчью. С другой стороны, способность БПЭХС снижать концентрацию антиатерогенной фракции липопротеидов (ХС ЛПВП) характеризует его как проатерогенный. При агрессивной фармакотерапии высокими дозами статинов, которые являются потенциальными ингибиторами БПЭХС, у пациентов с изначально низкой активностью данного белка могут возникнуть негативные последствия. Несмотря на то что ингибирование БПЭХС сопряжено с повышением уровня ХС ЛПВП, есть данные, свидетельствующие о возможном увеличении риска сердечно-сосудистых событий при применении ингибиторов БПЭХС. Сообщается, что комбинация статинов с такими препаратами может привести к увеличению смертности среди пациентов [1].

У лиц с СД 2 типа для профилактики ССЗ использовать средства, повышающие уровень ХС ЛПВП, не рекомендуется (уровень доказательности ІІІ, А) [19]. По-видимому, это объясняется тем, что нет убедительных данных, подтверждающих необходимость длительной ГЛТ, направленной на значительное повышение уровня ХС ЛПВП, в том числе у лиц с ожирением, ИР и СД 2 типа. Как известно, фракция ХС в составе ЛПВП не является адекватным показателем эффективности гиполипидемического препарата. К тому же, погрешность измерения уровня ХС ЛПВП составляет 10 %, что соответствует 4 мг/дл (0,1 ммоль/л). Функциональную состоятельность липопротеидных частиц под влиянием ГЛТ отражает повышение плазменного уровня АпоА-І и соотношения АпоА-І/АпоВ. Важно также помнить, что высокий показатель ХС ЛПВП может не ассоциироваться со степенью функциональной состоятельности ЛПВП, влияющей на интенсивность переноса ХС и ТГ между липопротеидными частицами [1].

 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Патофизиология типичной ДЛП, наблюдаемой при ожирении, является многофакторной и включает печеночную гиперпродукцию ЛПОНП, снижение липолиза, циркулирующих в кровотоке ТГ, нарушение захвата СЖК периферическими тканями, повышенный приток СЖК к печени и другим тканям, образование мелких плотных частиц ЛПНП и нарушение ОТХС, сопровождающееся снижением концентрации ХС в составе ЛПВП. Гипоальфахолестеринемия, развивающаяся при ожирении, служит независимым ФР ССЗ атеросклеротического генеза.

Как эндогенные, так и экзогенные факторы, воздействующие на частицы ЛПВП, имеют отношение к развитию ГАХС при ожирении. Инициируют снижение ХС ЛПВП гиперпродукция СЖК и ЛПОНП, а усугубляют начавшийся процесс снижения показателя изменения активности ключевых ферментов, вовлеченных в метаболизм ЛПВП. Дополнительный вклад в развитие ГАХС при ожирении вносит повышение клиренса АпоА-І, угнетение его продукции печенью и тонким кишечником, гиперпродукция АпоС-ІІІ, повышающая катаболизм ЛПВП и АпоА-І, структурные изменения частиц ЛПВП, связанные с их липидной перегрузкой ТГ, а также нарушение секреции адипокинов. Приток ХС к гипертрофированным адипоцитам и его отток из жировой ткани могут влиять на содержание в крови ХС ЛПВП. Кроме адипоцитов, отношение к ГАХС при ожирении имеет макрофагальный состав жировой ткани. Влияние гепатоцитов на ЛПВП реализуется через кассетный белок-транспортер АВСА1 и генетические сенсоры (miR-33a гена SREBP-2 и miR-33b гена SREBP-1c) внутриклеточного ХС в печени, оказывающие регуляторное влияние на содержание в крови ХС ЛПВП и ТГ при ожирении.

Важное место в коррекции ГАХС при ожирении уделяется мероприятиям по модификации образа жизни, направленным на снижение массы тела, повышение физической активности, коррекцию пищевого поведения, снижение калоража потребляемой пищи и содержания в ней насыщенных ЖК. Медикаментозная терапия инициируется в случае недостаточной эффективности мероприятий по модификации образа жизни.

Терапия больных с комбинированным присутствием ожирения, синдрома ИР и СД 2 типа представляет собой весьма непростую задачу в связи с особым типом ДЛП, проблематичностью достижения терапевтических целей посредством изолированного применения статинов и наличием резидуального (остаточного) КВР даже после успешной статинотерапии. Составляющими этого риска являются низкий уровень ХС ЛПВП и повышенное содержание в крови ТГ. В коррекции такой резидуальной ДЛП ведущее место занимают статины и фибраты. С помощью статинов достигается снижение уровня ХС ЛПНП и содержания ХС в ремнантных липопротеидах, умеренное снижение ТГ и повышение концентрации ХС в составе ЛПВП. Фибраты эффективно снижают уровень ТГ и повышают содержание ХС в частицах ЛПВП, уменьшают концентрацию мелких плотных частиц ЛПНП.

Добавление фибрата к статину может быть рассмотрено в случае резидуальной ДЛП у лиц с СД 2 типа, имеющих повышенные уровни ТГ и низкое содержание ХС в составе ЛПВП. Однако для рутинного применения такая комбинация не рекомендуется из-за высокого риска побочных эффектов.

У лиц с ожирением и СД 2 типа для коррекции липидных нарушений возможно добавление к статинотерапии эзетимиба или омега-3 ЖК, однако до того, как начать комбинированную ГЛТ, следует рассмотреть целесообразность увеличения дозы статинов. У пациентов с СД 2 типа для профилактики ССЗ использовать средства, повышающие уровень ХС ЛПВП, не рекомендуется.

Новые препараты для коррекции ГАХС – представители класса ингибиторов БПЭХС – анацетрапиб и далцетрапиб не влияют на частоту кардиоваскулярных событий, несмотря на повышение уровня ХС ЛПВП.

Плазменные концентрации АпоВ и ХС не-ЛПВП более точно, чем уровень ХС ЛПНП, отражают атерогенность липидных нарушений при ожирении и могут быть рекомендованы в качестве вторичных целевых значений липидного профиля при проведении ГЛТ.



Chernyshov VA1, Yermakovych II2

Author information
1GI “The Institute of therapy named after L. T. Malaya of the National Academy of Medical Science of Ukraine”, Kharkiv, Ukraine
2LLC “Medical Health Center”, Kharkiv, Ukraine

Low high-density lipoprotein cholesterol level in obesity: new insights into the mechanisms and possibilities of its correction

Summary. The review is devoted to an actual problem of obesity and secondary dyslipidemia (DLP) associated with it and included low high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C) level. The latter is an independent risk factor for atherosclerotic cardiovascular disease. Dysfunctional modification of HDL leading to hypoalphacholesterolemia (HAC) in obesity is of unique interest as its mechanisms as well as mechanisms of obesity are not finally clear.

The influence of obesity on quality of HDL particles in the circulation and blood concentration of HDL-C is discussed in the review. The role of structural changes in HDL particles due to their overload with triglycerides (TG) in obesity is shown. The influence of hypertrophied adipocytes on cholesterol influx and efflux is discussed. Some contemporary data about influence of adipokines on HDL metabolism as well as contribution of macrophages in adipose tissue to the development of HAC in obesity are adduced. An important place in the review is paid to some new insights into the mechanisms of HAC in obesity with a participation of hepatic cassette transfer protein ABCA1 and genetic sensors of intracellular hepatic cholesterol which influence on blood levels of HDL-C and TG in obesity.

Contemporary possibilities of HAC correction in obesity considered the data of evidence medicine and the latest European and American guidelines for DLP treatment are discussed.

Keywords: hypoalphacholesterolemia, obesity, mechanisms, correction.


СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ

  1. Хайсам А. Эффективность терапии правастатином в предупреждении кардиоваскулярных событий в постинфарктный период в зависимости от полиморфизма гена СЕРТ / А. Хайсам // Укр. терапевт. журн. – 2010. – № 2. – С. 71–76.
  2. Abumrad N. A. Role of the gut in lipid homeostasis / N. A. Abumrad, N. O. Davidson // Physiol Rev. – 2012. – Vol. 92. – P. 1061–1085.
  3. Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy / AIM-HIGH Investigators, W. E. Boden, J. L. Probstfield, [et al.] // N Engl J Med. – 2011. – Vol. 365. – P. 2255–2267.
  4. Adiponectin suppresses hepatic SREBP1c expression in an AdipoR1/LKB1/AMPK dependent pathway / M. Awazawa, K. Ueki, K. Inabe, [et al.] // Biochem Biophys Res Commun. – 2009. – Vol. 382. – № 1. – P. 51–56.
  5. Evaluation and treatment of hypertriglyceridemia: An endocrine society clinical practice guideline / L. Bergland, J. D. Brunzell, A. C. Goldberg, [et al.] // J Clin Endocrinol Metab. – 2012. – Vol. 97. – P. 2969–2989.
  6. Boden G. Obesity, insulin resistance and free fatty acids / G. Boden // Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. – 2011. – Vol. 18. – P. 139–143.
  7. Association of LDL cholesterol, non-HDL cholesterol and apolipoprotein B levels with risk of cardiovascular events among patients treated with statins. A meta-analysis / S. M. Boekholdt, B. J. Arsenault, S. Mora, [et al.] // JAMA. – 2012. – Vol. 37. – P. 1302–1309.
  8. Bosomworth N. J. Approach to identifying and managing atherogenic dyslipidemia. A metabolic consequence of obesity and diabetes / N. J. Bosomworth // Canadian Family Physician. – 2013. – Vol. 59. – P. 1169–1180.
  9. Brewer H. B. The evolving role of HDL in the treatment of high-risk patients with cardiovascular disease / H. B. Brewer // J Clin Endocrinol Metab. – 2011. – Vol. 96. – № 5. – P. 1246–1257.
  10. Brunzell J. D. Lipoprotein Management in Patients with Cardiometabolic Risk. Concensus statement from the American Diabetes Association and the American College of Cardiology Foundation / J. D. Brunzell, M. Davidson, C. D. Furberg // Diabetes Care. – 2008. – Vol. 31. – P. 811–822.
  11. Cannon C. P. Determining the Efficacy and Tolerability Investigators. Safety of anacetrapib in patients with or at high risk for coronary heart disease / C. P. Cannon, S. Shah, H. M. Dansky // N Engl J Med. – 2010. – Vol. 363. – P. 2406–2415.
  12. Capurso C. From excess andiposity to insulin resistanse. The role of free fatty acids / C. Capurso, A. Capurso // Vascul Pharmacol. – 2012. – Vol. 57. – P. 91–97.
  13. Catalano G. Torcetrapib differentially modulates the biological activities of HDL2 and HDL3 particles in the reverse cholesterol transport pathway / G. Catalano, Z. Julia, E. Frisdal // Arterioscler Thromb Vasc Biol. – 2009. – Vol. 29. – P. 268–275.
  14. ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidemias: The Task Force for the management of dyslipidemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS) / A. L. Catapano, Z. Reiner, G. de Backer, [et al.] // Atherosclerosis. – 2011. – Vol. 217. – P. 1–44.
  15. Chan D. C. Dyslipidaemia in the metabolic syndrome and type 2 diabetes: Pathogenesis, priorities, pharmacotherapies / D. C. Chan, G. F. Watts // Expert Opin Pharmacother. – 2011. – Vol. 12. – P. 13–30.
  16. The metabolism of triglyceride-rich lipoproteins revisited: new players, new insight / G. M. Dallinga-Thie, R. Franssen, H. L. Mooij, M. E. Visser // Atherosclerisis. – 2010. – Vol. 211. – P. 1–8.
  17. Dujovne C. A. What combination therapy with a statin, it any, would you recommend? / C. A. Dujovne, C. D. Williams, M. K. Ito // Curr Atheroscler Rep. – 2011. – Vol. 13. – P. 12–22.
  18. Dysregulation of sterol regulatory element binding protein-1c in livers of morbidly obese women is associated with altered suppressor of cytokine signaling-3 and signal transducer and activator of transcription-1 signaling / M. B. Elam, C. Yellaturu, G. E. Howell, [et al.] // Metabolism. – 2009. – Vol. 59. – № 4. – P. 587–598.
  19. ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases development in collaboration with EASD / L. Rydén, P. J. Grant, S. D. Anker, [et al.] // Eur Heart J. – 2013. – Vol. 34. – P. 3035–3087.
  20. MicroRNAs in lipid metabolism / C. Fernandez-Hemando, Y. Suarez, K. J. Rayner, [et al.] // Curr Opin Lipidol. – 2011. – Vol. 22. – № 2. – P. 86–92.
  21. Flock M. R. Effect of adiposity on plasma lipid response to reductions in dietary saturated fatty acids and cholesterol / M. R. Flock, M. H. Green, P. M. Kris-Etherton // Adv Nutr. – 2011. – Vol. 2. – P. 261–274.
  22. Obesity and dyslipidemia / R. Franssen, H. Monajemi, E. S. Stroes, [et al.] // Med Clin North Am. – 2011. – Vol. 95. – P. 893–902.
  23. Expression of miR-33 from an SREBP-2 intron inhibits cholesterol export and fatty acid oxidation / I. Gerin, L. A. Clerbeau, O. Haumont, [et al.] // J Biol Chem. – 2010. – Vol. 285. – № 44. – P. 33652–33661.
  24. Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus / H. N. Ginsberg, M. B. Elam, L. C. Lovato, [et al.] // N Engl J Med. – 2010. – Vol. 362. – P. 1563–1574.
  25. MicroRNA-33 encoded by an intron of sterol regulatory element – binding protein 2 (Srebp 2) regulates HDL in vivo / T. Horie, K. Ono, M. Horiguchi, [et al.] // Proc Natl Acad Sci USA. – 2010. – Vol. 107. – № 40. – P. 17321–17326.
  26. Cholesterol efflux capacity, high-density lipoprotein function and atherosclerosis / A. V. Khera, M. Cuchel, M. de la Uera-Moya, [et al.] // N Engl J Med. – 2011. – Vol. 364. – № 2. – P. 127–135.
  27. Klop B. Dyslipidemia in obesity: mechanisms and potential targets / B. Klop, J. W. F. Elte, M. C. Cabezas // Nutrients. – 2013. – Vol. 5. – P. 1218–1240.
  28. A physician’s guide for the management of hypertriglyceridemia: The etiology of hypertriglyceridemia determines treatment strategy / B. Klop, J. W. Jukema, T. J. Rabelink, [et al.] // Panminerva Med. – 2012. – Vol. 54. – P. 91–103.
  29. Krauss R. M. Changes in lipoprotein subfaction concentration and composition in healthy individuals treated with the cholesteryl ester transfer protein inhibitor anacetrapib / R. M. Krauss, K. Wojnooski, J. Orr // J Lipid Res. – 2012. – Vol. 53. – P. 540–547.
  30. Kushner R. F. Clinical assessment and management of adult obesity / R. F. Kushner // Circulation. – 2012. – Vol. 126. – P. 2870–2877.
  31. Vascular effects and safety of dalcetrapib in patients with or at risk of coronary heart disease: the dal-VESSEL randomized clinical trial / T. F. Luscher, S. Taddei, J. C. Kaski, [et al.] // Eur Heart J. – 2012. – Vol. 33. – P. 857–865.
  32. Magkos F. Exercise and fat accumulation in the human liver / F. Magkos // Curr Opin Lipidol. – 2010. – Vol. 21. – P. 507–517.
  33. Inflammation impairs reverse cholesterol transport in vivo / F. C. McGillicuddy, M. de la Uera-Moya, C. C. Hinkle, [et al.] // Circulation. – 2009. – Vol. 119. – No. 8. – P. 1135–1145.
  34. Downregulation of adipose tissue fatty acid trafficking in obesity: A driver for ectopic fat deposition? / S. E. McQuaid, L. Hodson, M. J. Neville, [et al.] // Diabetes. – 2011. – Vol. 60. – P. 47–55.
  35. MicroRNA-33 and the SREBP host genes cooperate to control cholesterol homeostasis / S. H. Najafi-Shoushtari, F. Kosto, Y. Li, [et al.] // Science. – 2010. – Vol. 328. – No. 5985. – P. 1566–1569.
  36. Navarro E. Ultrasonography measurement of intraabdominal visceral fat in obese men. Association with alterations in serum lipids and insulinemia / E. Navarro, V. Mijac, H. F. Ryder // Arch Latinoam Nutr. – 2010. – Vol. 60. – No. 2. – P. 160–167.
  37. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice / J. Perk, G. De Backer, H. Gohlke, [et al.] // Eur Heart J. – 2012. – Vol. 33. – P. 1635–1701.
  38. Enhancement in liver SREBP-1c/PPAR-alpha ratio and steatosis in obese patients: correlations with insulin resistance and n-3 long-chain polyunsaturated fatty acid depletion / P. Pettinelli, I. Del Pozo, J. Araya, [et al.] // Biochem Biophys Acta. – 2009. – Vol. 1792. – No. 11. – P. 1080–1086.
  39. Antagonism of miR-33 in mice promotes reverse cholesterol transport and regression of atherosclerosis / K. J. Rayner, F. J. Sheedy, C. C. Esau, [et al.] // J Clin Invest. – 2011. – Vol. 121. – No. 7. – P. 2921–2931.
  40. MiR-33 contributes to the regulation of cholesterol homeostasis / K. J. Rayner, Y. Suarez, A. Davalos, [et al.] // Science. – 2010. – Vol. 328. – No. 5985. – P. 1570–1573.
  41. Rizzo M. Effects of rosiglitazone on fasting and postprandial low- and high density lipoproteins size and subclasses in type 2 diabetes / M. Rizzo, J. Vekic, S. Koulouris // Angiology. – 2010. – Vol. 61. – No. 6. – P. 584–590.
  42. Smith J. D. Dysfunctional HDL as a diagnostic and therapeutic target / J. D. Smith // Arterioscler Thromb Vasc Biol. – 2010. – Vol. 30. – P. 151–155.
  43. Smith J. D. Myeloperoxidase, inflammation, and dysfunctional high-density lipoprotein / J. D. Smith // J Clin Lipidol. – 2010. – Vol. 4. – No. 5. – P. 382–388.
  44. Standards of medical care in diabetes – 2013 / American Diabetes Association // Diabetes Care. – 2013. – Vol. 36. – P. S11–S66.
  45. Subramanian S. Hypertriglyceridemia secondary to obesity and diabetes / S. Subramanian, A. Chait // Biochim Biophys Acta. – 2012. – Vol. 1821. – P. 818–825.
  46. Wang H. New insights into the mechanism of low high-density lipoprotein cholesterol in obesity / H. Wang, D.-Q. Peng // Lipids in Health and Disease. – 2011. – Vol. 10. – P. 176–185.
  47. Watts G. F. Triglycerides and atherogenic dyslipidemia: Extending treatment beyond statins in the high-risk cardiovascular patient / G. F. Watts, F. Karpe // Heart. – 2011. – Vol. 97. – P. 350–356.
  48. Separate and combined associations of body-mass index and abdominal adiposity with cardiovascular disease: collaborative analysis of 58 prospective studies / D. Wormser, S. Kaptoge, E. Di Angelantonio, [et al.] // Lancet. – 2011. – Vol. 377. – No. 9771. – P. 1085–1095.
  49. Zhang Y. Adipocyte modulation of high-density lipoprotein cholesterol / Y. Zhang, F. C. McGillicuddy, C. C. Hinkle // Circulation. – 2010. – Vol. 121. – No. 11. – P. 134–135.

REFERENCES

  1. Khaysam A. (2010) Effektivnost terapii pravastatinom v preduprezhdenii kardiovaskulyarnykh sobytiy v postinfarktnyy period v zavisimosti ot polimorfizma gena SERT [The efficacy of pravastatin therapy in the prevention of cardiovascular events in the post-infarction period, depending on the SERT gene polymorphism]. Ukrainskiy terapevticheskiy zhurnal, vol. 2, pp. 71–76. (in Russ.)
  2. Abumrad N. A., Davidson N. O. (2012) Role of the gut in lipid homeostasis. Physiol Rev, vol. 92, pp. 1061–1085.
  3. AIM-HIGH Investigators, Boden W. E., Probstfield J. L., Anderson T. (2011) Niacin in patients with low HDL cholesterol levels receiving intensive statin therapy. N Engl J Med, vol. 365, pp. 2255–2267.
  4. Awazawa M., Ueki K., Inabe K., Yamauchi T., Kaneko K. (2009) Adiponectin suppresses hepatic SREBP1c expression in an AdipoR1/LKB1/AMPK dependent pathway. Biochem Biophys Res Commun, vol. 382, no. 1, pp. 51–56.
  5. Bergland L., Brunzell J. D., Goldberg A. C., Goldberg I. J. (2012) Evaluation and treatment of hypertriglyceridemia: An endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab, vol. 97, pp. 2969–2989.
  6. Boden G. (2011) Obesity, insulin resistance and free fatty acids. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes, vol. 18, pp. 139–143.
  7. Boekholdt S. M., Arsenault B. J., Mora S., Pedersen T. R., LaRosa J. C. (2012) Association of LDL cholesterol, non-HDL cholesterol and apolipoprotein B levels with risk of cardiovascular events among patients treated with statins. A metaanalysis. JAMA, vol. 37, pp. 1302–1309.
  8. Bosomworth N. J. (2013) Approach to identifying and managing atherogenic dyslipidemia. A metabolic consequence of obesity and diabetes. Canadian Family Physician, vol. 59, pp. 1169–1180.
  9. Brewer H. B. (2011) The evolving role of HDL in the treatment of high-risk patients with cardiovascular disease. J Clin Endocrinol Metab, vol. 96, no. 5, pp. 1246–1257.
  10. Brunzell J. D., Davidson M., Furberg C. D. (2008) Lipoprotein Management in Patients with Cardiometabolic Risk. Concensus statement from the American Diabetes Association and the American College of Cardiology Foundation. Diabetes Care, vol. 31, pp. 811–822.
  11. Cannon C. P., Shah S., Dansky H. M. (2010) Determining the Efficacy and Tolerability Investigators. Safety of anacetrapib in patients with or at high risk for coronary heart disease. N Engl J Med, vol. 363, pp. 2406–2415.
  12. Capurso C., Capurso A. (2012) From excess andiposity to insulin resistanse. The role of free fatty acids. Vascul Pharmacol, vol. 57, pp. 91–97.
  13. Catalano G., Julia Z., Frisdal E. (2009) Torcetrapib differentially modulates the biological activities of HDL2 and HDL3 particles in the reverse cholesterol transport pathway. Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 29, pp. 268–275.
  14. Catapano A. L., Reiner Z., de Backer G., Graham I., Taskinen M. R. (2011) ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidemias: The Task Force for the management of dyslipidemias of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Atherosclerosis Society (EAS). Atherosclerosis, vol. 217, pp. 1–44.
  15. Chan D. C., Watts G. F. (2011) Dyslipidaemia in the metabolic syndrome and type 2 diabetes: Pathogenesis, priorities, pharmacotherapies. Expert Opin Pharmacother, vol. 12, pp. 13–30.
  16. Dallinga-Thie G. M., Franssen R., Mooij H. L., Visser M. E. (2010) The metabolism of triglyceride-rich lipoproteins revisited: new players, new insight. Atherosclerisis, vol. 211, pp. 1–8.
  17. Dujovne C. A., Williams C. D., Ito M. K. (2011) What combination therapy with a statin, it any, would you recommend? Curr Atheroscler Rep, vol. 13, pp. 12–22.
  18. Elam M. B., Yellaturu C., Howell G. E., Deng X. (2009) Dysregulation of sterol regulatory element binding protein-1c in livers of morbidly obese women is associated with altered suppressor of cytokine signaling-3 and signal transducer and activator of transcription-1 signaling. Metabolism, vol. 59, no. 4, pp. 587–598.
  19. Rydén L., Grant P. J., Anker S. D., Berne C., Cosentino F., Danchin N., Deaton C., Escaned J., Hammes H.-P., Huikuri H., Marre M., Marx N., Mellbin L., Ostergren J., Patrono C., Seferovic P., Uva M. S., Taskinen M.-R., Tendera M., Tuomilehto J., Valensi P., Zamorano J. L. (2013) ESC Guidelines on diabetes, pre-diabetes, and cardiovascular diseases development in collaboration with EASD. Eur Heart J, vol. 34, pp. 3035–3087.
  20. Fernandez-Hemando C., Suarez Y., Rayner K. J., Moore K. J. (2011) MicroRNAs in lipid metabolism. Curr Opin Lipidol, vol. 22, no. 2, pp. 86–92.
  21. Flock M. R., Green M. H., Kris-Etherton P. M. (2011) Effect of adiposity on plasma lipid response to reductions in dietary saturated fatty acids and cholesterol. Adv Nutr, vol. 2, pp. 261–274.
  22. Franssen R., Monajemi H., Stroes E. S., Kastelein J. J. (2011) Obesity and dyslipidemia. Med Clin North Am, vol. 95, pp. 893–902.
  23. Gerin I., Clerbeau L. A., Haumont O., Lanthier N. (2010) Expression of miR-33 from an SREBP-2 intron inhibits cholesterol export and fatty acid oxidation. J Biol Chem, vol. 285, no. 44, pp. 33652–33661.
  24. Ginsberg H. N., Elam M. B., Lovato L. C., Crouse J. R. (2010) Effects of combination lipid therapy in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med, vol. 362, pp. 1563–1574.
  25. Horie T., Ono K., Horiguchi M., Nishi H., Nakamura T. (2010) MicroRNA-33 encoded by an intron of sterol regulatory element – binding protein 2 (Srebp 2) regulates HDL in vivo. Proc Natl Acad Sci USA, vol. 107, no. 40, pp. 17321–17326.
  26. Khera A. V., Cuchel M., de la Uera-Moya M., Rodrigues A. (2011) Cholesterol efflux capacity, high-density lipoprotein function and atherosclerosis. N Engl J Med, vol. 364, no. 2, pp. 127–135.
  27. Klop B., Elte J. W. F., Cabezas M. C. (2013) Dyslipidemia in obesity: mechanisms and potential targets. Nutrients, vol. 5, pp. 1218–1240.
  28. Klop B., Jukema J. W., Rabelink T. J., Castro C. M. (2012) A physician’s guide for the management of hypertriglyceridemia: The etiology of hypertriglyceridemia determines treatment strategy. Panminerva Med, vol. 54, pp. 91–103.
  29. Krauss R. M., Wojnooski K., Orr J. (2012) Changes in lipoprotein subfaction concentration and composition in healthy individuals treated with the cholesteryl ester transfer protein inhibitor anacetrapib. J Lipid Res, vol. 53, pp. 540–547.
  30. Kushner R. F. (2012) Clinical assessment and management of adult obesity. Circulation, vol. 126, pp. 2870–2877.
  31. Luscher T. F., Taddei S., Kaski J. C., Jukema J. W., Kallend D., Munzel T., Kastelein J. J., Deanfield J. E., Dal-VESSEL investigators (2012) Vascular effects and safety of dalcetrapib in patients with or at risk of coronary heart disease: the dal-VESSEL randomized clinical trial. Eur Heart J, vol. 33, pp. 857–865.
  32. Magkos F. (2010) Exercise and fat accumulation in the human liver. Curr Opin Lipidol, vol. 21, pp. 507–517.
  33. McGillicuddy F. C., de la Uera-Moya M., Hinkle C. C., Joshi M. R. (2009) Inflammation impairs reverse cholesterol transport in vivo. Circulation, vol. 119, no. 8, pp. 1135–1145.
  34. McQuaid S. E., Hodson L., Neville M. J., Dennis A. L., Cheeseman J. (2011) Downregulation of adipose tissue fatty acid trafficking in obesity: A driver for ectopic fat deposition? Diabetes, vol. 60, pp. 47–55.
  35. Najafi-Shoushtari S. H., Kosto F., Li Y., Shioda T., Cohen D. E. (2010) MicroRNA-33 and the SREBP host genes cooperate to control cholesterol homeostasis. Science, vol. 328, no. 5985, pp. 1566–1569.
  36. Navarro E., Mijac V., Ryder H. F. (2010) Ultrasonography measurement of intraabdominal visceral fat in obese men. Association with alterations in serum lipids and insulinemia. Arch Latinoam Nutr, vol. 60, no. 2, pp. 160–167.
  37. Perk J., De Backer G., Gohlke H., Graham I., Reiner Z., Verschuren M., Albus C., Benlian P., Boysen G., Cifkova R., Deaton C., Ebrahim S., Fisher M., Germano G., Hobbs R., Hoes A., Karadeniz S., Mezzani A., Prescott E., Ryden L., Scherer M., Syvänne M., Scholte W. J., Vrints C., Wood D., Zamorano J. L., Zannad F.; European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR); ESC Committee for Practice Guidelines (CPG) (2012) European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012). The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. Eur Heart J, vol. 33, pp. 1635–1701.
  38. Pettinelli P., Del Pozo I., Araya J., Rodrigo R. (2009) Enhancement in liver SREBP-1c/PPAR-alpha ratio and steatosis in obese patients: correlations with insulin resistance and n-3 long-chain polyunsaturated fatty acid depletion. Biochem Biophys Acta, vol. 1792, no. 11, pp. 1080–1086.
  39. Rayner K. J., Sheedy F. J., Esau C. C., Hussain F. N. (2011) Antagonism of miR-33 in mice promotes reverse cholesterol transport and regression of atherosclerosis. J Clin Invest, vol. 121, no. 7, pp. 2921–2931.
  40. Rayner K. J., Suarez Y., Davalos A., Parathath S., Fitzgerald M. L. (2010) MiR-33 contributes to the regulation of cholesterol homeostasis. Science, vol. 328, no. 5985, pp. 1570–1573.
  41. Rizzo M., Vekic J., Koulouris S. (2010) Effects of rosiglitazone on fasting and postprandial low- and high density lipoproteins size and subclasses in type 2 diabetes. Angiology, vol. 61, no. 6, pp. 584–590.
  42. Smith J. D. (2010) Dysfunctional HDL as a diagnostic and therapeutic target. Arterioscler Thromb Vasc Biol, vol. 30, pp. 151–155.
  43. Smith J. D. (2010) Myeloperoxidase, inflammation, and dysfunctional high-density lipoprotein. J Clin Lipidol, vol. 4, no. 5, pp. 382–388.
  44. American Diabetes Association (2013) Standards of medical care in diabetes – 2013. Diabetes Care, vol. 36, pp. S11–S66.
  45. Subramanian S., Chait A. (2012) Hypertriglyceridemia secondary to obesity and diabetes. Biochim Biophys Acta, vol. 1821, pp. 818–825.
  46. Wang H., Peng D-Q. (2011) New insights into the mechanism of low high-density lipoprotein cholesterol in obesity. Lipids in Health and Disease, vol. 10, pp. 176–185.
  47. Watts G. F., Karpe F. (2011) Triglycerides and atherogenic dyslipidemia: Extending treatment beyond statins in the high-risk cardiovascular patient. Heart, vol. 97, pp. 350–356.
  48. Wormser D., Kaptoge S., Di Angelantonio E., Wood A. M. (2011) Separate and combined associations of body-mass index and abdominal adiposity with cardiovascular disease: collaborative analysis of 58 prospective studies. Lancet, vol. 377, no. 9771, pp. 1085–1095.
  49. Zhang Y., McGillicuddy F. C., Hinkle C. C. (2010) Adipocyte modulation of high-density lipoprotein cholesterol. Circulation, vol. 121, no. 11, pp. 134–135.

Статья поступила в редакцию 13.10.2016 г.