Кардиология

Monday
Apr 06th

Вход/Регистрация

Блокада обміну L-карнітину як фактор метаболічної терапії в гострому періоді інфаркту міокарда. Сучасний стан проблеми

Печать PDF

УДК 616.132.2–008.64–08:615.272

Батушкін В. В.


Інформація про автора
Київський медичний університет УАНМ, м. Київ, Україна Київська міська клінічна лікарня № 5, м. Київ, Україна


Резюме. Метаболічна терапія гострого інфаркту міокарда у вигляді внутрішньовенного введення мельдонію виступає (через зниження тканинної концентрації карнітину в умовах ішемії) регулятором енергетичного метаболізму міокарда, пригнічуючи потенційно несприятливий у таких умовах шлях енергоутворення – окислення жирних кислот, та одночасно активуючи інший, біологічно більш прийнятний для ішемізованої клітини – окислення глюкози. Цьому відповідає запобігання каскаду патогенних біохімічних реакцій, які зумовлюють пошкодження й функціональну неспроможність функціонування кардіоміоцитів, котрі перебувають в ішемізованій зоні.

З метою обговорення впливу метаболічної терапії препаратом Мілдронат® у гострому періоді інфаркту міокарда наводимо клінічний випадок. Хвора, 79 років, із гострим не-Q передньоперетинково-верхівковим інфарктом міокарда після коронаровентрикулографії, під час якої було виявлено стеноз правої вінцевої артерії 30 % та передньої міжшлуночкової гілки лівої вінцевої артерії в середній частині 60 % без тромботичної оклюзії інфарктзалежної вінцевої артерії.

Із першої доби лікування був призначений Мілдронат® 500 мг 2 рази на добу внутрішньовенно 10 днів із наступним пероральним прийомом Мілдронат® капсули 1000 мг на добу 14 днів. Ми спостерігали покращення симпато-вагальних взаємодій протягом перших 5 днів, динамічне ехокардіографічне дослідження свідчило про покращення скоротливості міокарда лівого шлуночка – ріст фракції викиду з 31 % до 37 %, поліпшення діастолічної функції лівого шлуночка.

Максимальний кардіопротекторний ефект у вигляді покращення самопочуття та якості життя пацієнтів, попереджувальний антиангінальний ефект, суттєве збільшення толерантності до фізичного навантаження, сприятливий вплив на систолічну й діастолічну функції ішемізованого міокарда, поліпшення ендотеліальної функції та антиаритмічний ефект можна отримати в разі призначення лікування на тлі попередньо реканалізованої інфарктзалежної вінцевої артерії за допомогою первинної черезшкірної ангіопластики чи ефективної тромболітичної терапії.

Разом із тим слід пам’ятати, що для розвитку максимального терапевтичного ефекту препарату потрібен певний час. У зв’язку із цим раціональним вважається курсове призначення мельдонію в реабілітаційному періоді лікування інфаркту міокарда, що, однак, не виключає доцільності початку застосування препарату з першого дня розвитку гострого інфаркту міокарда.

Ключові слова: метаболічна терапія гострого інфаркту міокарда, Мілдронат®, антиангінальний ефект, толерантність до фізичного навантаження, систолічна та діастолічна функції лівого шлуночка, вагосимпатичний дисбаланс.

 


За даними літератури, структура розповсюдженості хвороб систем кровообігу серед жителів України за останні 5 років зазнала принципових змін. Так, питома вага ІХС у 2010–2015 рр. зменшилася з 28,0 % до 26,8 % відповідно. Разом із тим захворюваність на гострий інфаркт міокарда (ГІМ) не зменшилася, а навіть зросла із 2,2 % у 2010 році до 2,4 % у 2015 році [1]. Відомо, що основним заходом лікування ГІМ є реканалізація інфарктзалежної вінцевої артерії. Проте тромболітичну терапію з урахуванням показань вдається здійснити лише в 30 % випадків ГІМ, а майже 40 % хворим на гострий коронарний синдром ангіопластика не виконується внаслідок віддаленості спеціалізованих центрів або пізнього звернення [2].

Практично всі пацієнти з ГІМ мають клінічні прояви мультифокального атеросклерозу, поєднання з артеріальною гіпертонією і/або цукровим діабетом, метаболічним синдромом і психологічними розладами [1, 2]. Проблема збереження життєздатності міокарда й відновлення його функціональної активності в разі гострої ішемії лишається однією з найважливіших у сучасній кардіології.

З огляду на те що життєздатність і відновлення функціональної активності міокарда при ГІМ визначаються в умовах гіпоксії та окисного стресу збереженням на належному рівні синтезу аденозинтрифосфату (АТФ), зменшення потреби ішемізованого міокарда в кисні в цих умовах є виправданим [3]. Воно може бути досягнуто завдяки використанню кардіопротекторів – засобів, що зменшують потребу клітини в кисні для синтезу кожної молекули АТФ. Доведена здатність окремих препаратів прискорювати відновлення скоротливості лівого шлуночка та зменшувати вираженість реперфузійних аритмій у разі реканалізації інфарктзалежної артерії [4].

Механізми антиішемічної дії препарату Мілдронат® реалізуються декількома шляхами.

В умовах кисневого голодування кардіоміоцитів Мілдронат® знижує концентрацію карнітину в міокарді й тим самим обмежує можливість його використання для транспорту довголанцюгових жирних кислот у мітохондрії, відповідно, запобігаючи ефекту їх накопичення в ній [5, 6]. Таким чином, він запобігає їх шкідливій дії на мітохондріальні структури, у результаті чого поліпшуються умови для синтезу АТФ. Вторинним, однак не менш важливим фактором дії є поліпшення функціонування дихального ланцюга перенесення електронів, у процесі якого синтезується АТФ. Мілдронат® сприяє усуненню гіперпродукції вільних радикалів мітохондріями [7]. Антиоксидантний ефект препарату Мілдронат® знайшов своє підтвердження в клінічних дослідженнях [8].

Покращення процесу біосинтезу енергії в ішемізованому міокарді на тлі впливу препарату Мілдронат® сприяє усуненню надлишку недостатньо використовуваного ацетилкоензиму А, який знову починає активно споживатися для синтезу АТФ [7, 9]. За принципом реципрокної взаємодії, це супроводжується відновленням активності піруватдегідрогенази, що забезпечує утворення ацетилкоензиму А з пірувату. Піруват, своєю чергою, починає більш активно використовуватися в процесі аеробного гліколізу, а оскільки окислення останнього вимагає менше кисню порівняно з окисленням жирних кислот, створюються передумови для усунення дисбалансу між доставкою кисню до клітин і його споживанням [10, 11].

На фоні активації аеробного гліколізу під впливом препарату Мілдронат® зменшується інтенсивність анаеробного гліколізу з його вкрай несприятливими в умовах ішемії наслідками для кардіоміоцитів.

Таким чином, Мілдронат® завдяки своєму фундаментальному ефекту – зниження тканинної концентрації карнітину – виступає в умовах ішемії регулятором енергетичного метаболізму міокарда, пригнічуючи потенційно несприятливий за таких умов шлях енергоутворення – окислення жирних кислот, і одночасно активуючи інший, біологічно більш прийнятний для ішемізованої клітини – окислення глюкози. Цьому відповідає запобігання каскаду патогенних біохімічних реакцій, які зумовлюють пошкодження та функціональну неспроможність кардіоміоцитів, котрі перебувають в ішемізованій зоні.

Мельдонію також властиве покращення функції ендотелію. Ключовою молекулою, що забезпечує фізіологічну регуляцію ендотеліальної функції, є оксид азоту (NO), який синтезується в ендотелії з амінокислоти L-аргініну за допомогою специфічного ензиму – ендотеліальної NO-синтази. Оксид азоту забезпечує достатній резерв вазодилатації, перешкоджає внутрішньосудинному тромбоутворенню, локальному судинному запаленню та проліферації клітинних елементів судинної стінки. Крім того, NO підтримує функцію ангіогенезу, тобто утворення нових капілярів у зонах судинного й тканинного ушкодження [7–11].

Мілдронат® збільшує вироблення NO ендотелієм. У результаті блокування синтезу карнітину з гамма-бутиробетаїну концентрація останнього в тканинах зростає в кілька разів [10]. Останній естерифікується, унаслідок чого утворюються його складні ефіри (метиловий і етиловий) – дуже близькі за структурою до ацетилхоліну, які мають аналогічну з останнім «точку прикладання» у вигляді М-холінергічних рецепторів [11, 12]. У результаті взаємодії з тими із зазначених рецепторів, які локалізуються в ендотеліоцитах, і подальшої внутрішньоклітинної передачі біохімічного сигналу відбувається активація NO-синтази, котра зумовлює збільшення продукції ендотелієм оксиду азоту з відповідним збільшенням вмісту останнього в мозку та в міокарді [12].

Стимуляція мельдонієм вироблення NO – ключової молекули, «відповідальної» за підтримку адекватної функції ендотелію, – обумовлює наявність у препараті вазодилататорного ефекту, що досягається за рахунок поліпшення ендотелій-опосередкованої регуляції тонусу судин.

Перші позитивні результати використання мельдонію при ГІМ були отримані на початку дев’яностих років минулого сторіччя.

Виноградов А. В. і співавтори [13] спостерігали 245 хворих із ГІМ, які отримували на фоні традиційного лікування додатково Мілдронат® внутрішньовенно 3 мг/кг 1 раз на добу протягом перших трьох діб після надходження хворих у стаціонар. Кінцева маса некрозу міокарда статистично достовірно не відрізнялася, однак темпи некротизації міокарда в першу добу захворювання під впливом препарату Мілдронат® були повільнішими. У зв’язку з цим у контрольній групі відзначений більш важкий перебіг ГІМ – частіше розвивався кардіогенний шок і лівошлуночкова недостатність, летальність була вище. Подібні результати простежувалися як у разі первинного, так і повторного інфаркту. Так, Арутюнов Г. П. і співавтори вводили Мілдронат® у тому самому дозуванні протягом перших трьох днів стаціонарного лікування інфаркту й помітили, що препарат істотно уповільнює формування вогнища некрозу [14]. Із цим автори пов’язують зменшення відсотка ранніх ускладнень (кардіогенного шоку, лівошлуночкової недостатності, порушень ритму та провідності, гострої аневризми серця) і, головне, летальності.

Семиголовський М. Ю. у 1998 році проводив порівняльне дослідження декількох метаболічних препаратів у 620 хворих із ГІМ і виявив, що ці препарати покращують клінічний перебіг захворювання та знижують частоту ускладнень і летальності [15]. Найбільш вираженими захисними властивостями, за даними автора, мали пірацетам, оксибутират літію та убіхінон, дещо менш активні – цитохром С, рибоксин, мельдоній і оліфен. Решта, у тому числі триметазидин, на думку автора, була неефективною.

Суттєвим обмеженням значення перелічених (піонерських) робіт із дослідження мельдонію при ГІМ був короткий курс призначення останнього – тільки 3 дні. Нині широко відомі результати декількох рандомізованих, плацебо-контрольованих досліджень, які визначили оптимальну дозу (1 г на добу) та мінімальний курс лікування (2 тижні) [16].

Усебічне вивчення впливу мельдонію на клініко-функціональний стан серця в період госпітального й постгоспітального перебігу ГІМ було проведено Ярохно М. М. зі співавторами [17]. Досліджено 43 параметри центральної гемодинаміки, що характеризують систолічну й діастолічну функції лівого шлуночка з морфометрією лівих відділів серця, визначені основні параметри трансмітрального та трансаортального кровотоків.

Мілдронат® призначався перший раз на 1–2-й день від початку захворювання, після стабілізації артеріального тиску – 3 мг/кг маси тіла пацієнта в/в повільно, у наступні 15 днів – по 500 мг на добу в/в із подальшим переходом на пероральний прийом у дозі 750 мг на добу (2 капсули вранці + 1 капсула ввечері). Загальна тривалість лікування препаратом Мілдронат® становила 8 тижнів.

Авторами була доведена можливість запобігання важкій гострій серцевосудинній недостатності. Так, серцева недостатність функціонального класу (ФК) II за класифікацією New York Heart Association (NYHA) визначалася лише у 10 % хворих у групі, де приймали мельдоній, тоді як у групі порівняння – у 23 % пацієнтів. При цьому пацієнти з проявами серцевої недостатності ФК III (за Killip) в основній групі були відсутні, тоді як у групі порівняння – спостерігалася у 10 % хворих. І надалі, до 30-го дня захворювання, у групі лікування препаратом Мілдронат® було виявлено достовірне переважання пацієнтів із мінімальними проявами серцевої недостатності. На завершення лікування кількість пацієнтів із серцевою недостатністю ФК I була вірогідно більша в групі, де приймали Мілдронат®, – 33 %, тоді як у групі порівняння їх було тільки 20 %. Навпаки, пацієнтів із проявами серцевої недостатності III ФК у групі лікування не було, тоді як у групі плацебо – 7 %.

Необхідно наголосити, що кількість хворих із проявами серцевої недостатності II ФК була зіставна в обох групах і становила відповідно 67 % у групі лікування та 73 % у групі порівняння (p > 0,05).

Автори спостерігали позитивний вплив препарату Мілдронат® на динаміку сегмента ST і зубця T у гострий період, що дозволило значно підвищити ступінь фізичних навантажень пацієнтів на 30-ту добу і на 8-й тиждень ГІМ. Також було виявлено, що застосування препарату Мілдронат® корелює з істотним підвищенням якості життя хворих у віддаленому постінфарктному періоді й добре переноситься всіма пацієнтами.

Останнім часом у літературі з’являються поодинокі роботи, які створюють сумніви щодо патофізіологічної обґрунтованості метаболічної терапії у хворих на гостру міокардіальну ішемію.

У 2015 році Олімовим Н. Х. та співавторами були опубліковані дані щодо ефективності метаболічної терапії при ГІМ, які, з точки зору патофізіології, можна назвати суперечливими. Відібраним 150 хворим з ГІМ із незначними проявами серцевої недостатності (І–ІІ стадії за NYHA) призначався Мілдронат® за схемою 1 г на добу внутрішньовенно 7 днів або левокарнітин 2 г в/в струменево (за 2–3 хв) – двічі на день 2 дні, далі – 2 г на добу 7 днів. Згідно з результатами стаціонарного етапу лікування, використання обох препаратів затримувало процес поглиблення ішемічного ураження, покращувало варіабельність серцевого ритму та скоротливість лівого шлуночка, запобігало розвитку аритмій, зменшувало летальність [18].

Автори стверджували, що обидва препарати, які мають протилежні дії на клітинному рівні, прискорювали процеси енергозабезпечення міокарда, покращували взаємозв’язок між центральною регуляцією серцевого ритму й інтракардіальною кардіорецепцією.

У контексті обговорення впливу метаболічної терапії препаратом Мілдронат® у гострому періоді інфаркту міокарда наводимо такий випадок із практики. 30.09.2016 р. до приймального відділення КМКЛ № 5 о 16:40 каретою швидкої допомоги була доставлена хвора К., 79 років, із помірним стискуючим болем за грудиною, задухою, загальною слабкістю. Із анамнезу: біль інтенсивного характеру з’явився 3 години тому. Викликана бригада швидкої допомоги визначала аритмічний пульс із ЧСС 102 удари за хвилину, підвищення АТ – 180/110 мм рт. ст. Були послідовно введені сірчана магнезія, глюкозо-інсулін-калієва суміш, аспірин 300 мг разом із клопідогрелем (4 таблетки по 75 мг розжувати), морфін. Налагоджене подання кисню через ніс. Попередній діагноз: гострий коронарний синдром. Пацієнтка була доставлена в нашу клініку.

Протягом останніх 2 років спостерігалась стенокардія напруги ІІІ ФК. Останні 12 років скаржиться на підвищений тиск. Постійно приймає аспірин, метопролол, еналаприл.

Лікарем приймального відділення зареєстрована ЕКГ (рисунок 1), визначений ГІМ, уведений гепарин. Хвора була транспортована на коронарографію й подальшу реваскуляризацію.

n23s8 fig1

Під час коронарографії 30.09.2016 р. було виявлено стеноз правої вінцевої артерії 30 % та передньої міжшлуночкової гілки лівої вінцевої артерії в середній частині 60 % без тромботичної оклюзії інфарктзалежної вінцевої артерії.

Зранку 31.09.2016 р. із діагнозом: «ІХС. Гострий не-Q передньоперетинково-верхівковий інфаркт міокарда від 30.09.2016 р. Атеросклеротичний кардіосклероз. Персистентна форма фібриляції передсердь СHA2DS2–VASс 5 балів. СН І. Гіпертонічна хвороба ІІІ стадії, 2 ступеня, ризик дуже високий. Післяпункційна гематома. Анемія» хвора була перевезена в блок кардіореанімації та інтенсивної терапії інфарктного відділення КМКЛ № 5. Було призначено: фондапаринукс, аторвастатин, клопідогрель, аспірин, карведілол, еплеренон, рабепразол.

Стан хворої лишався важким, зберігалися задишка, слабкість, субфебрилітет, сплутаність свідомості з елементами марення. На ЕКГ визначалася динаміка у вигляді зниження сегмента SТ у V3–V5, інверсія Т у V2–V6 (рисунок 2). У нашій клініці хворій був призначений Мілдронат® 500 мг 2 рази на добу внутрішньовенно 10 днів із наступним прийомом Мілдронат® капсули 1000 мг на добу 14 днів.

Ехокардіографічне дослідження виявило порушення скоротливості міокарда лівого шлуночка в зоні верхівки, міжшлуночкової перетинки, бокової стінки, зворотній потік на мітральному, аортальному та трикуспідальному клапанах, помірну легеневу гіпертензію, важку систоло-діастолічну дисфункцію лівого шлуночка (рисунок 3).

n23s8 fig2

 

 

За допомогою оригінального аналітичного пристрою «Фазаграф», розробленого сумісно з Українським інститутом кібернетики, нами була досліджена функція вегетативної нервової системи в першу добу ГІМ і протягом лікування препаратом Мілдронат® (таблиця 1).

 

n23s8 fig3

 

Вихідні значення основних статистичних показників варіабельності серцевого ритму досить сильно відрізнялися від аналогічних у хворих молодшого віку (Батушкін В. В. і співавтори 2008, 2009 рр.) та були значно нижчими за норму [19, 20]. Це свідчило про тяжку вегетативну дисфункцію, яка виражалася пригніченням парасимпатичної ланки та загальною гіперсимпатикотонією.

Під час лікування стан хворої поліпшився, зникла задишка, ангінозні болі не рецидивували, стабілізувалися показники ЧСС і АТ, зникла аритмічна активність (рисунок 4).

n23s8 fig5

 

Як і в нашому випадку, більш швидку динаміку ЕКГ у хворих на ГІМ під впливом лікування препаратом Мілдронат® усебічно описав Латфуллін І. О. зі співавторами у 2009 році. У результаті дослідження групи хворих (80 осіб) він визначив, що середній термін формування підгострої стадії інфаркту (повернення сегменту SТ до ізолінії) під впливом мельдонію був коротшим, ніж у разі стандартної терапії [21]. Термін формування від’ємного Т на ЕКГ у пацієнтів із групи, яка приймала Мілдронат®, становив у середньому 1,2 доби, тоді як в групі контролю – 2,3 доби (р = 0,049). Автори наголошують на суттєвій антиангінальній активності мельдонію в післяінфарктний період. Кількість випадків стенокардії в групі, яка приймала Мілдронат®, була достовірно меншою, ніж серед хворих на загальній терапії незалежно від наявності зубця Q на ЕКГ.

Унаслідок терапії спостерігався достовірний позитивний ріст SDNN, RMSSD, пов’язаний із відновленням активності парасимпатичної ланки автономної нервової системи. Найбільшого приросту вдалося досягти pNN50, який у процесі лікування зростав більше ніж у 3 рази.

Хвильові показники вегетативної взаємодії зазнавали більш швидких змін протягом лікування. Зокрема, значення LF/HF зменшувалося до меж норми протягом перших тижнів терапії. Згідно з опублікованими даними Kleiger R. E., Miller J. P., Bigger J. T. (2002), швидке відновлення хвильових показників балансу ВНС тісно корелює з більш сприятливим прогнозом перебігу ГІМ на госпітальному етапі спостереження [22]. Напруження адаптаційних процесів серцевої регуляції сприяє підвищенню частки низьких і наднизьких частот у загальному спектрі незалежно від ступеня ішемії [23].

Під час лікування препаратом Мілдронат® спостерігалася стабілізація на 30-ту добу – суттєве покращення центральної гемодинаміки, яке проявлялось зменшенням кінцево-систолічного розміру (КСР), кінцево-діастолічного розміру (КДР), зростанням фракції викиду (ФВ) лівого шлуночка. Визначалося більш швидке відновлення ударного та хвилинного об’ємів (таблиця 2). Був виявлений виражений приріст динаміки максимальної швидкості потоку VЕ і часу уповільнення швидкості потоку у фазу діастолічного наповнення DТЕ. Критерієм гальмування процесу патологічного післяінфарктного ремоделювання під впливом мельдонію слід ураховувати і менш виражене зниження часу ізоволюмічного розслаблення лівого шлуночка (ІVRТ), яке ми спостерігали вже протягом першого тижня лікування. Наші дані узгоджувалися з результатами інших дослідників.

 

n23s8 fig5

 

Кардіопротекторну дію препарату Мілдронат® у пацієнтів в умовах гострої та хронічної ішемії міокарда було порівняно Тюриковим П. Ю. та співавторами у відкритому рандомізованому паралельному дослідженні в пацієнтів із дрібновогнищевим ІМ (після 3-го дня ІМ), у яких відмічалися симптоми гострої серцево-судинної недостатності ФК II–III [24]. Мілдронат® призначався за такою схемою: у перші 10 днів – внутрішньовенно струменево по 5 мл на добу, далі – до 1 місяця – по 750 мг на добу внутрішньо. Лікування здійснювали на фоні стандартної терапії (бета-адреноблокатори, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту і/або блокатори кальцієвих каналів; пролонговані нітрати, антиагреганти і/або антикоагулянти). Оцінку кардіопротекторної дії проводили на підставі зміни параметрів трансмітрального потоку на 10-й день і в кінці 1-го місяця лікування.

У всіх хворих до початку лікування була певна діастолічна дисфункція лівого шлуночка того чи іншого типу і виразності.

У результаті лікування препаратом Мілдронат® уже на 10-ту добу відзначалася нормалізація діастолічної функції в 20,8 % випадків, тоді як у контрольній групі – лише у 13,6 % хворих. До закінчення лікування кількість пацієнтів із відновленими показниками трансмітрального потоку становила відповідно 33,3 % і 18,8 % (p < 0,05).

Слід зазначити, що швидка нормалізація діастолічної функції спостерігалася тільки в пацієнтів, котрі мали діастолічну дисфункцію лівого шлуночка I типу. У групах пацієнтів із гострою серцевою недостатністю виявлена аналогічна закономірність. У групі, яка приймала Мілдронат®, нормалізація діастолічної функції відзначалася у 51,1 % хворих, у контрольній групі – у 37,5 % (p < 0,05).

Згідно із висновком авторів, Мілдронат® має ефективну кардіопротекторну дію як в умовах гострої, так і хронічної ішемії. Разом із тим чим глибше порушення діастолічної функції, тим менш ефективно діє метаболічна терапія.

Швидкість і ступінь відновлення систоло-діастолічної функції лівого шлуночка досліджували Міхін В. П. зі співавторами в 2012 році [25]. Під час відкритого рандомізованого дослідження 100 хворим чоловічої статі, середній вік яких 53,8 ± 2,7 років, котрі перенесли за 4 тижні до включення ГІМ (у 70 % – Q-ГІМ, у 30 % – трансмуральний ІМ), зі стабільною постінфарктною стенокардією ФК II і фракцією викиду понад 35 % був призначений Мілдронат® у складі комплексної терапії. Базова медикаментозна терапія включала метопролол (75–150 мг/добу), ізосорбіду мононітрат (40 мг/добу), аспірин (100 мг/добу), клопідогрель (75 мг/добу), аторвастатин (20–40 мг/добу), еналаприл (2,5–5 мг/добу), яка в основній групі доповнювалася прийомом препарату Мілдронат® (1,5 г/добу протягом 3 місяців). Період спостереження становив 1 рік. Систоло-діастолічна функція лівого шлуночка оцінювалася за розрахунками ФВ, швидкості раннього й пізнього трансмітрального потоків (Е/А) величини DTE, часу ізоволюмічного розслаблення (IVRT) лівого шлуночка, кінцевого діастолічного тиску з виділенням I (E/A < 1; DTE > 0,220 мс) і II (E/A > 1,5; ТІ < 0,150 мс) типів діастолічної дисфункції. Паралельно оцінювали фізичну толерантність за допомогою велоергометрії, тесту із 6-хвилинною ходьбою.

Автори дійшли висновку, що застосування препарату Мілдронат® прискорювало відновлення фізичної толерантності, помітно збільшуючи граничну потужність при велоергометрії. Швидкість і пройдений шлях під час проведення тесту 6-хвилинної ходьби зростали на 23,1 % і 17,8 % відповідно. Мілдронат® достовірно поліпшував параметри систолічної (підвищував ФВ, знижував кінцево-діастолічний об’єм) та діастолічної функції (I і II типу) лівого шлуночка. Цікаво, що в разі I типу діастолічної дисфункції збільшувалися Е/А, IVRT, знижувалося DT E. У разі II типу діастолічної дисфункції зміни мали позитивний, але інший характер: Е/А скорочувалося, IVRT зростало. Цей процес супроводжувався достовірним зменшенням концентрації NT-proBNP у плазмі.

Як і в нашому випадку, автори спостерігали зниження частоти шлуночкових екстрасистол високих градацій і концентрації продуктів деградації ліпопероксидів у крові із перших 6 годин ГІМ (у разі здійснення тромболітичної терапії).

Прискорене відновлення низки параметрів діастолічної функції лівого шлуночка під впливом препарату Мілдронат® було отримано Титовою А. В. зі співавторами у 140 хворих на гострий коронарний синдром. У своєму дослідженні, опублікованому в 2016 році, вони описували динаміку максимальної швидкості потоку (VE) у фазу раннього діастолічного наповнення після проведення тромболізису [26]. Цікаво, що за відсутності останнього діастолічний показник під впливом мельдонію також покращувався, однак у дещо меншій мірі. Пізній трансмітральний потік – VA – також краще відновлювався під впливом препарату Мілдронат® у разі відкриття інфарктзалежної вінцевої артерії.

Якщо повернутися до нашої хворої, на контрольному візиті (на 30-ту добу з моменту ГІМ) її стан лишався стабільним. Хвора самостійно пересувається по помешканню, не відчуває задишку чи напади стенокардії. Психологічна діяльність без помітного дефіциту. Нападів аритмії не спостерігалося. На контрольній ЕКГ – підгостра стадія не-Q інфаркту міокарда (рисунок 5). Хвора продовжує приймати Мілдронат® капсули 1000 мг на добу.

n23s8 fig6

 

Нещодавно опубліковані результати дослідження Нечаєвої Г. І. та співавторів підтверджували дані не тільки про запобігання прогресуванню СН, а й поліпшення якості життя, зменшення кількості госпіталізацій і покращення прогнозу тривалості життя у хворих у разі використання мельдонію [27, 28].

У разі включення мельдонію до стандартної терапії ГІМ у ранньому післяінфарктному періоді зменшилася частота нападів стенокардії (р = 0,001), кількість надшлуночкових екстрасистол (р = 0,002), пароксизмальних порушень серцевого ритму (р = 0,001). Крім того, спостерігалося зниження АТ – середньосистолічного та середньодіастолічного (р = 0,001), покращення якості життя за рахунок зниження рівня тривоги (р = 0,001). Для оцінки рівня тривоги застосовували особистісну шкалу тривоги Taylor, адаптовану Немчиновим Т. А. [29].

Під час дослідження був підтверджений сприятливий вплив на структурнофункціональні параметри серця – зменшувалася кількість пацієнтів із патологічними типами ремоделювання лівого шлуночка, покращувалася діастолічна функція серця.

Ми згодні з думкою Стеценка М. Є., що ефективність лікування препаратом Мілдронат® залежить від терміну та тривалості призначення метаболічної терапії [30]. Автори в 2014 році призначали Мілдронат® 60 хворим із ГІМ протягом 3–4 тижнів реабілітації. Усі хворі мали симптоми серцевої недостатності. Внутрішньовенне призначення препарату протягом перших 10–14 днів сприяло зменшенню симптомів ХСН у 9,3 % хворих із групи, які приймала Мілдронат® (у контрольній групі тільки у 7,8 %), збільшувало толерантність до фізичного навантаження. Зокрема, 6-хвилинний тест ходьби покращився у 22,4 % проти 17,9 % у контрольній групі. Разом із тим автори наголошують: різниця в кінцевих результатах між групами була на рівні тенденції (р < 0,1). Окрім того, під час лікування відмічався нормалізуючий вплив мельдонію на основні показники вегетативної реактивності – визначалося суттєве збільшення осіб із збалансованою вагосимпатичною функцією та достовірне зменшення хворих із перевагою симпатичної ланки ВНС.

На думку авторів, включення препарату Мілдронат® до комплексної терапії хворих із ГІМ у період постгоспітальної реабілітації прискорювало відновлення фізичної толерантності, позитивно впливало на стан параметрів систолічної та діастолічної функцій лівого шлуночка.

Підсумовуючи дані останніх років про місце мельдонію в комплексному лікуванні ГІМ, слід визнати доцільність використання препарату з перших годин розвитку ішемічної катастрофи. Максимальний кардіопротекторний ефект у вигляді покращення самопочуття та якості життя пацієнтів, запобігальний антиангінальний ефект, суттєве збільшення толерантності до фізичного навантаження, сприятливий вплив на систолічну та діастолічну функції ішемізованого міокарда, поліпшення ендотеліальної функції та антиаритмічний ефект можна отримати в разі призначення лікування на тлі попередньо реканалізованої інфарктзалежної вінцевої артерії за допомогою первинної черезшкірної ангіопластики чи ефективної тромболітичної терапії. Разом із тим слід пам’ятати, що для розвитку максимального терапевтичного ефекту препарату потрібен певний час [31]. У зв’язку із цим раціональним вважається курсове призначення препарату Мілдронат® у реабілітаційному періоді лікування інфаркту міокарда, що, однак, не виключає доцільності початку застосування препарату з першого дня розвитку ГІМ. Реальна ефективність препарату в перші дні ГІМ нині досить перспективна й потребує подальшого вивчення в клінічних дослідженнях.



Batushkin VV

Author information
Kyiv Medical University of UAFM, Kyiv, Ukraine
Kyiv City Clinical Hospital no. 5, Kyiv, Ukraine

Blockade of L-carnitine metabolism as a factor of metabolic therapy in acute myocardial infarction. State of the art

Summary. Metabolic therapy of acute myocardial infarction as intravenous meldonium acts, due to decreasing of carnitine concentrations in tissues. It is the regulator of energy metabolism of myocardium by inhibiting the potentially unfavorable way of energy production in such conditions – oxidation of fatty acids. Simultaneously it activates another biologically advantageous way of energy production for the ischemic cells – glucose oxidation. This is obtained by prevention of a cascade of pathogenic biochemical reactions, which usually cause damage and functional failure of cardiomyocytes located in the ischemic area.

In order to discuss the impact of metabolic therapy by meldonium while the acute myocardial infarction, the next medical case is represented: the patient, 79 years, with acute non-Q anterior myocardial infarction, after coronaroventricularography, during which stenosis of the right coronary artery 30 % and front interventricular branch in the middle of the left coronary artery 60 % without thrombotic occlusion of the infarct-dependent coronary artery were revealed.

On the first day of treatment meldonium 500 mg twice per day intravenously was prescribed for 10 days, then being taken for 14 days in the tablet form 1000 mg per day. We observed the improvement of sympathic-vagal interactions during the first 5 days, dynamic echocardiography research showed the improvement of myocardial contraction ability in the left ventricle – the growth of fraction ejection was from 31 % to 37 %. Also the improvement of diastolic function in left ventricular was registered.

In the case of treatment against the recanaled infarct-depended coronary artery by using primary percutaneous angioplasty or effective thrombolytic therapy, the maximal cardioprotective effect can be obtained, such as: improving of health and life quality, warning antianginal effect, significant increase of exercise tolerance, improving of systolic and diastolic function of ischemic myocardium, refinement of endothelial function and antiarrhythmic effect. However, be aware, that for the development of therapeutic effect of the drug the time is needed.

From this perspective, it is rational to prescribe meldonium in courses during the rehabilitational period of treatment of myocardial infarction.

Keywords: metabolic therapy of acute myocardial infarction, meldonium, antianginal effect, exercise tolerance, systolic and diastolic left ventricular function, vagal-sympathetic disbalans.


СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

  1. Коваленко В. М. Проблеми здоров’я і медичної допомоги та модель покращання в сучасних умовах : посібник / В. М. Коваленко, В. М. Карнацький. – Київ : Гордон, 2016. – 261 с.
  2. Ініціатива «Stent For Life» в Україні 2012–2016 / під ред. Асоціації інтервенційних кардіологів України. – Київ : Візит Сервіс, 2016. – 98 с.
  3. Weber K. T. Targeting pathological remodeling: concepts of cardioprotection and reparation / K. T. Weber // Circulation. – 2000. – Vol. 102. – P. 1342–1345.
  4. Метаболическая терапия как перспективное направление лечения пациентов с ишемической болезнью сердца / О. В. Коркушко, В. Б. Шатило, Ю. Т. Ярошенко [и др.] // Кровообіг та гемостаз. – 2008. – № 2. – C. 5–15.
  5. Pharmacological effects of meldonium: Biochemical mechanisms and biomarkers of cardiometabolic activity / M. Dambrova, M. Makrecka-Kuka, R. Vilskersts, [et al.] // Pharmacol Res. – 2016. – Vol. 12. – P. 234–246.
  6. Vaz F. Carnitine biosynthesis in mammals / F. Vaz, J. A. Wanders // Biochem J. – 2002. – Vol. 361. – P. 417–429.
  7. Liepinsh E. The regulation of energy metabolism pathways through L-carnitine homeostasis / E. Liepinsh, I. Kalvinsh, M. Dambrova // Role of the Adipocyte in Development of Type 2 Diabetes / С. Croniger, ed. – Croatia : InTech, 2011. – Р. 107–128.
  8. Rebouche C. J. Kinetics, pharmacokinetics, and regulation of L-carnitine and acetyl-L-carnitine metabolism / C. J. Rebouche // Ann N Y Acad Sci. – 2004. – Vol. 1033. – P. 30–41.
  9. Ramsay R. R. Molecular enzymology of carnitine transfer and transport / R. R. Ramsay, R. D. Gandour, F. R. van der Leij // Biochim Biophys Acta. – 2001. – Vol. 1546. – P. 21–43.
  10. Mildronate, an inhibitor of carnitine biosynthesis, induces an increase in gamma-butyrobetaine contents and cardioprotection in isolated rate heart infarction / E. Liepinsh, R. Vilskersts, D. Loca, [et al.] // J Cardiovasc Pharmacol. – 2006. – Vol. 48. – P. 314–319.
  11. Elevated vascular gamma-butyrobetaine levels attenuate the development of high glucose-induced endothelial dysfunction / R. Vilskersts, O. Zharkova-Malkova, R. Mezhapuke, [et al.] // Clin Exp Pharmacol Physiol. – 2013. – Vol. 40. – P. 518–524.
  12. Мкртчян В. Р. Клиническая фармакология средств, улучшающих энергетический метаболизм миокарда : учебное пособие / В. Р. Мкртчян. – М., 2003. – 24 с.
  13. Виноградов А. В. Результаты применения милдроната в остром периоде инфаркта миокарда / А. В. Виноградов, Г. П. Арутюнов, Д. В. Дмитриев // Экспериментальная и клиническая фармакотерапия. – 1991. – № 19. – С. 135–139.
  14. Арутюнов Г. П. Опыт применения препарата милдронат для лечения острого инфаркта миокарда / Г. П. Арутюнов, Д. В. Дмитриев, А. С. Мелентьев // Клиническая геронтология. – 1996. – № 19. – С. 118–126.
  15. Семиголовский Н. Ю. Применение антигипоксантов в остром периоде инфаркта миокарда / Н. Ю. Семиголовский // Анестезиология и реаниматология. – 1998. – № 2. – С. 56–61.
  16. Dzerve V. A dose-dependent improvement in exercise tolerance in patients with stable angina treated with mildronate: a clinical trial «MILSS I» / V. Dzerve, MILSS I Study Group // Medicina (Kaunas). – 2011. – Vol. 47. – P. 544–551.
  17. Эффективность метаболической терапии в комплексном лечении инфаркта миокарда / Н. Н. Ярохно, А. А. Рифель, А. А. Бураков [и др.] // Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук. – 2006. – № 3. – C. 107–111.
  18. Олимов Н. Х. Место метаболической терапии в нарушении экстракардиальной регуляции сердечного ритма у больных острым инфарктом миокарда с проявлениями недостаточности кровообращения / Н. Х. Олимов, М. Д. Элтаназаров, Ш. Собитов // Доклады Академии наук республики Таджикистан. – 2015. – Т. 58, № 7. – С. 640–646.
  19. Батушкин В. В. Расчет информативности биохимических показателей повреждения, системного воспаления и коагуляционного гемостаза для однолетнего прогнозирования протекания острого инфаркта миокарда у лиц пожилого возраста / В. В. Батушкин // Науковий вісник НМУ імені О. О. Богомольця. – 2008. – № 2–3. – С. 108–114.
  20. Динамика симметрии волны Т – ЭКГ-неинвазивный предиктор краткосрочного прогноза острого коронарного синдрома без элевации ST / В. В. Батушкин, И. А. Чайковский, А. И. Гема // Артериальная гипертензия. – 2009. – T. 15, № 1. – С. 34.
  21. Латфуллин И. А. Эффективность милдроната в остром периоде инфаркта миокарда / И. А. Латфуллин, А. А. Подольская, Г. П. Ишмурзин // Вестник современной клинической медицины. – 2009. – № 2. – С. 23–25.
  22. Decreased heart rate variability and its association with increased mortality after acute myocardial infarction / R. E. Kleiger, J. P. Miller, J. T. Bigger, [et al.] // Am J Cardiol. – 1987. – Vol. 59. – P. 256–262.
  23. Вариабельность ритма сердца при хронической сердечной недостаточности и ее роль в прогнозе заболевания / Г. Н. Арболишвили, В. Ю. Мареев, Я. А. Орлова [и др.] // Кардиология. – 2006. – № 12. – С. 4–11.
  24. Тюриков П. Ю. Кардиопротективное действие метаболического препарата милдронат / П. Ю. Тюриков, О. Н. Зуева, В. Г. Шарова // Успехи современного естествознания. – 2004. – № 10. – С. 131–132.
  25. Эффективность мельдония в составе комплексной терапии острого коронарного синдрома / В. П. Mиxин, М. А. Чернятина, Г. В. Панченко [и др.] // Кардиология. – 2014. – № 11. – С. 11–19.
  26. Титова А. В. Состояние внутрисердечной гемодинамики у больных острым инфарктом миокарда на фоне тромболизиса и терапии цитопротектором милдронат / А. В. Титова, Ю. А. Цуканова // Материалы Х юбилейной международной научно-практической конференции молодых ученых-медиков. – Курск : МедТестИнфо, 2016. – С. 331–333.
  27. Нечаева Г. И. Эффекты мельдония в раннем постинфарктном периоде / Г. И. Нечаева, Е. Н. Желтикова // Кардиология. – 2015. – № 8. – С. 35–42.
  28. Нечаева Г. И. Мельдоний в лечении больных инфарктом миокарда / Г. И. Нечаева, Д. А. Поташов, Е. Н. Желтикова // Кардиология. – 2014. – № 9. – С. 93–96.
  29. Влияние терапии милдронатом на когнитивные функции у больных пожилого возраста с артериальной гипертензией / С. В. Недогода, М. Е. Стаценко, С. В. Туркина [и др.] // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. – 2012. – Т. 11, № 5. – С. 33–38.
  30. Стаценко М. Е. Применение мельдония в комплексном лечении больных с сердечной недостаточностью в раннем постинфарктном периоде / М. Е. Стаценко, Н. Н. Шилина, С. В. Туркина // Терапевтический архив. – 2014. – № 4. – С. 30–35.
  31. Дзерве В. Я. Милдронат в кардиологии. Обзор исследований / В. Я. Дзерве, И. Я. Калвиньш. – Рига : Гриндекс, 2013. – 76 с.

REFERENCES

  1. Kovalenko V. M., Kornatskyi V. M. (2016) Problemy zdorovia i medychnoyi dopomogy ta model pokrashchannia v suchasnyx umovax: posibnyk [Problems of health and medical care and model improvements in current conditions: A Guide]. Kyiv, Gordon, 261 p. (in Ukr.)
  2. Association of Interventional Cardiology Ukraine, ed. (2016) Iniciatyva «Stent For Life» v Ukraini 2012–2016 [Initiative «Stent For Life» Ukraine in 2012–2016]. Kyiv, Vizyt Servis, 98 p. (in Ukr.)
  3. Weber K. T. (2000) Targeting pathological remodeling: concepts of cardioprotection and reparation. Circulation, vol. 102, pp. 1342–1345.
  4. Korkushko O. V., Shatilo V. B., Ischuk V. A., Yaroshenko Yu. T., Kozlovskiy V. A., Kutnyak V. P. (2008) Metabolicheskaya terapiya kak perspektivnoe napravlenie lecheniya patsientov s ishemicheskoy boleznyu serdtsa [Metabolic therapy as a promising treatment for patients with coronary heart disease]. Krovoobig ta gemostaz, vol. 2, pp. 5–15. (in Russ.)
  5. Dambrova M., Makrecka-Kukaa M., Vilskersts R., Makarovaa E., Kukaa J., Liepinsh E. (2016) Pharmacological effects of meldonium: Biochemical mechanisms and biomarkers of cardiometabolic activity. Pharmacol Res, vol. 12, pp. 234–246.
  6. Vaz F., Wanders J. A. (2002) Carnitine biosynthesis in mammals. Biochem J, vol. 361, pp. 417–429.
  7. Liepinsh E., Kalvinsh I., Dambrova M. (2011) The regulation of energy metabolism pathways through L-carnitine homeostasis. In: С. Croniger, ed. Role of the Adipocyte in Development of Type 2 Diabetes. Croatia, InTech, pp. 107–128.
  8. Rebouche C. J. (2004) Kinetics, pharmacokinetics, and regulation of L-carnitine and acetyl-L-carnitine metabolism. Ann N Y Acad Sci, vol. 1033, pp. 30–41.
  9. Ramsay R. R., Gandour R. D., van der Leij F. R. (2001) Molecular enzymology of carnitine transfer and transport. Biochim Biophys Acta, vol. 1546, pp. 21–43.
  10. Liepinsh E., Vilskersts R., Loca D., Kirjanova O., Pugovichs O., Kalvinsh I., Dambrova M. (2006) Mildronate, an inhibitor of carnitine biosynthesis, induces an increase in gamma-butyrobetaine contents and cardioprotection in isolated rate heart infarction. J Cardiovasc Pharmacol, vol. 48, pp. 314–319.
  11. Vilskersts R., Zharkova-Malkova O., Mezhapuke R., Grinberga S., Cirule H., Dambrova M. (2013) Elevated vascular gamma-butyrobetaine levels attenuate the development of high glucose-induced endothelial dysfunction. Clin Exp Pharmacol Physiol, vol. 40, pp. 518–524.
  12. Mkrtchyan V. R. (2003) Klinicheskaya farmakologiya sredstv, uluchshayuschih energeticheskiy metabolizm miokarda [Clinical pharmacology of drugs, improving energy metabolism of the myocardium]. Moscow, 24 p. (in Russ.)
  13. Vinogradov A. V., Arutyunov G. P., Dmitriev D. V. (1991) Rezultaty primeneniya mildronata v ostrom periode infarkta miokarda [The results of applying mildronat in acute myocardial infarction]. Eksperimentalnaya i klinicheskaya farmakoterapiya, vol. 19, pp. 135–139. (in Russ.)
  14. Arutyunov G. P., Dmitriev D. V., Melentev A. S. (1996) Opyt primeneniya preparata mildronat dlya lecheniya ostrogo infarkta miokarda [Experience with mildronat drug for the treatment of acute myocardial infarction]. Klinicheskaya gerontologiya, vol. 19, pp. 118–126. (in Russ.)
  15. Semigolovskiy N. Yu. (1998) Primenenie antigipoksantov v ostrom periode infarkta miokarda [Application antihypoxants in acute myocardial infarction] Anesteziologiia i reanimatologiia, vol. 2, pp. 56–61. (in Russ.)
  16. Dzerve V., MILSS I Study Group (2011) A dose-dependent improvement in exercise tolerance in patients with stable angina treated with mildronate: a clinical trial «MILSS I». Medicina (Kaunas), vol. 47, pp. 544–551.
  17. Yarohno N. N., Rifel A. A., Burakov A. A., Morozova O. V., Morozova L. V., Terenteva G. B., Martyinova L. V. (2006) Effektivnost metabolicheskoy terapii v kompleksnom lechenii infarkta miokarda [The efficiency of metabolic therapy in treatment of myocardial infarction]. Byulleten Sibirskogo otdeleniya Rossiyskoy akademii meditsinskih nauk, vol. 3, pp. 107–111. (in Russ.)
  18. Olimov N. H., Eltanazarov M. D., Sobitov Sh. (2015) Mesto metabolicheskoy terapii v narushenii ekstrakardialnoy regulyatsii serdechnogo ritma u bolnyih ostryim infarktom miokarda s proyavleniyami nedostatochnosti krovoobrascheniya [Place of metabolic therapy in violation extracardiac regulation of heart rate in patients with acute myocardial infarction with symptoms of circulatory failure]. Doklady Akademii nauk respubliki Tadzhikistan, vol. 7, pp. 640–646. (in Russ.)
  19. Batushkin V. V. (2008) Raschet informativnosti biohimicheskih pokazateley povrezhdeniya, sistemnogo vospaleniya i koagulyatsionnogo gemostaza dlya odnoletnego prognozirovaniya protekaniya ostrogo infarkta miokarda u lits pozhilogo vozrasta [Calculation of informativeness of biochemical indicators of damage, systemic inflammation and coagulation hemostasis for the annual prediction of occurrence of acute myocardial infarction in the elderly]. Naukovyi visnyk NMU Imeni O. O. Bogomoltsia, vol. 2–3, pp. 108–114. (in Russ.)
  20. Batushkin V. V., Chaykovskiy I. A., Gema A. I. (2009) Dinamika simmetrii volny T – EKG-neinvazivnyiy prediktor kratkosrochnogo prognoza ostrogo koronarnogo sindroma bez elevatsii ST [Dynamics of the T-wave symmetry – ECG non-invasive predictor of short-term prognosis of acute coronary syndrome without elevation ST]. Arterialnaya gipertenziya, vol. 1, pp. 34. (in Russ.)
  21. Latfullin I. A., Podolskaya A. A., Ishmurzin G. P. (2009) Effektivnost mildronata v ostrom periode infarkta miokarda [Efficiency of mildronat in acute myocardial infarction]. Vestnik sovremennoy klinicheskoy meditsiny, vol. 2, pp. 23–25. (in Russ.)
  22. Kleiger R. E., Miller J. P., Bigger J. T., Moss A. J. (1987) Decreased heart rate variability and its association with increased mortality after acute myocardial infarction. Am J Cardiol, vol. 59, pp. 256–262.
  23. Mareev V. Yu., Belenkov Yu. N., Orlova Ya. A., Arbolishvili G. N. (2006) Variabelnost ritma serdtsa pri hronicheskoy serdechnoy nedostatochnosti i ee rol v prognoze zabolevaniya [Heart rate variability in patients with chronic heart failure and its role in the prognosis of the disease]. Kardiologiya, vol. 12, pp. 4–11. (in Russ.)
  24. Tyurikov P. Yu., Zueva O. N., Sharova V. G. (2004) Kardioprotektivnoe deystvie metabolicheskogo preparata mildronat [Cardioprotective metabolic drug mildronat]. Uspehi sovremennogo estestvoznaniya, vol. 10, pp. 131–132. (in Russ.)
  25. Mihin V. P., Chernyatina M. A., Panchenko G. V., Harchenko A. V., Tsukanova Yu. A. (2014) Effektivnost meldoniya v sostave kompleksnoy terapii ostrogo koronarnogo sindroma [Efficiency meldonium in the complex therapy of acute coronary syndrome]. Kardiologiya, vol. 11, pp. 11–19. (in Russ.)
  26. Titova A. V., Tsukanova Yu. A. (2016) Sostoyanie vnutriserdechnoy gemodinamiki u bolnyh ostrym infarktom miokarda na fone trombolizisa i terapii tsitoprotektorom mildronat [Status of intracardiac hemodynamics in patients with acute myocardial infarction in the background and thrombolysis therapy cytoprotectant mildronat]. Proceedings of the X jubilee international scientific and practical conference of young scientists and physicians. Kursk, MedTestInfo, pp. 331–333. (in Russ.)
  27. Nechaeva G. I., Zheltikova E. N. (2015) Effekty meldoniya v rannem postinfarktnom periode [Effects meldonium in the early post-MI]. Kardiologiya, vol. 8, pp. 35–42. (in Russ.)
  28. Nechaeva G. I., Potashov D. A., Zheltikova E. N. (2014) Meldoniy v lechenii bolnyh infarktom miokarda [Meldonium in the treatment of patients with myocardial infarction]. Kardiologiya, vol. 9, pp. 93–96. (in Russ.)
  29. Nedogoda S. V., Statsenko M. E., Turkina S. V., Tyischenko I. A., Poletaeva L. V., Tsoma V. V., Ledyaeva A. A., Chumachok E. N., Byikova O. L. (2012) Vliyanie terapii mildronatom na kognitivnye funktsii u bolnyh pozhilogo vozrasta s arterialnoy gipertenziey [Influence mildronate therapy on cognitive function in elderly patients with hypertension]. Kardiovaskulyarnaya terapiya i profilaktika, vol. 5, pp. 33–38. (in Russ.)
  30. Statsenko M. E., Shilina N. N., Turkina S. V. (2014) Primenenie meldoniya v kompleksnom lechenii bolnyh s serdechnoy nedostatochnostyu v rannem postinfarktnom periode [Meldonium Application in complex treatment of patients with heart failure in the early post-MI]. Terapevticheskiy arhiv, vol. 4, pp. 30–35. (in Russ.)
  31. Dzerve V. Ya., Kalvinsh I. Ya. (2013) Mildronat v kardiologii. Obzor issledovaniy [Mildronat in cardiology. A review of research]. Riga, Grindeks, 76 p. (in Russ.)

Статья поступила в редакцию 13.11.2016 г.