Кардиология

Sunday
Apr 05th

Вход/Регистрация

Порівняння впливу терапії еплереноном та спіронолактоном на перебіг захворювання в пацієнтів з високим рівнем sST2, які перенесли гострий інфаркт міокарда з елевацією сегмента ST

Печать PDF

УДК 616.127–005.8–085–036

https://doi.org/10.30702/card:sp.2019.03.035/019717

Копиця М. П., Гільова Я. В., Кобець А. В.

Відділ профілактики та лікування невідкладних станів, ДУ «Національний інститут терапії імені Л. Т. Малої НАМН України», м. Харків, Україна

 Резюме. У статті представлено результати дослідження розчинного ST2 як маркера прогнозу структурно-функціональних змін лівого шлуночка в пацієнтів після інфаркту міокарда з елевацією сегмента ST. Проведене дослідження впливу антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів на запобігання ремоделюванню серця та прогноз захворювання підтвердило перевагу еплеренону над спіронолактоном, що супроводжувалося достовірним зниженням sST2.

 Ключові слова: розчинний ST2, гострий інфаркт міокарда, еплеренон, спіронолактон, ремоделювання лівого шлуночка, прогноз.


 Kopytsya M. P., Hilova Ya. V., Kobets А. V.

Department of Prevention and Treatment of Emergency Conditions L.T. Malaya Therapy National Institute of the National Academy of Medical Sciences of Ukraine, Kharkiv, Ukraine

Comparison of the effect of eplerenone and spironolactone therapy on the disease course in patients with ST­-elevation myocardial infarction with high sST2 levels

ABSTRACT

OBJECTIVE. To compare the efficacy of eplerenone and spironolactone in terms of sST2 level and the development of left ventricle (LV) remodelling in patients with ST-elevation myocardial infarction (STEMI).

MATERIALS AND METHODS. 103 patients with STEMI were enrolled, 75 (72.8 %) of them were men. The Average age of the subjects was (61.85 ± 10.23) years. SST2 level was detected through the enzyme-linked immunoassay using the Critical Diagnostics Presage ST2 Assay kit (USA) within the first 24 hours of the disease and after 6 months of the follow-up. The subjects with initial sST2 level of more than 35 ng/ml (n = 56) received spironolactone or eplerenone. The follow-up period was 6 months. The composite endpoint was evaluated: mortality and hospitalization for heart failure decompensation. LV remodelling was measured as LV end-diastolic volume (EDV) 20 % increase after 6 months of the follow-up.

RESULTS. The blood serum sST2 level was 50.35 [27.17–103.20] ng/ml in the group of subjects with LV remodelling and 28.02 [21.75–34.70] ng/ml in the group of subjects without LV remodelling (p < 0.015). The Multivariate logistic analysis revealed significant sST2 level dependence on the development of LV remodelling after 6 months of the follow-up (β = –0.079; OR 0.924; 95 % CI 0.8624–0.9902; p = 0.025). Eplerenone significantly decreased the level of sST2 from 76.00 [36.91–143.41] ng/ml to 44.24 [29.52–83.96] ng/ml (p = 0.039), while spironolactone therapy showed no significant changes. Pathologic LV remodelling developed in the group of patients taking spironolactone, that was determined by significant LV EDV increase from 117.00 ± 27.64 ml to 143.06 ± 47.12 ml (p = 0.014), while there were no such changes in the eplerenone group. Besides, exercise tolerance improved in the group of patients taking eplerenone based on the results of 6-minute walk test from 411.25 ± 218.50 m to 524.4 ± 132.36 m (p = 0.035), but this effect was not observed in the group of patients taking spironolactone. Pathological LV remodelling was associated with significant increase in the incidence of adverse events in subjects with high levels of sST2 in comparison with those with normal sST2 levels: 44.6 % versus 21.3 % (χ2 = 6.22, p = 0.01), despite the preserved LV ejection fraction.

CONCLUSIONS. The initial sST2 level of ≥ 35 ng/ml is the predictor of high risk of LV remodelling and adverse events in patients with STEMI, despite the preserved LV ejection fraction. Initial eplerenone administration from the very first day in patients with STEMI with preserved LV ejection fraction and sST2 level of ≥ 35 ng/ml showed significant decrease in the level of this biomarker (p = 0.039), as well as prevention of pathological LV remodelling (p = 0.014) and improvement of exercise tolerance (p = 0.035).

KEYWORDS: sST2, аcute myocardial infarction, left ventricular remodelling, eplerenone, spironolactone, prognosis.

 

 

 Накопичені за останні роки дані свідчать про цінність sST2 (розчинного супресора туморогенезу 2) як прогностичного маркера при гострому інфаркті міокарда (ГІМ). За даними Weinberg E. O. та співавт., у хворих з ГІМ концентрація sST2 прямо корелювала з рівнем креатинфосфокінази і зворотньо – із фракцією викиду лівого шлуночка [21]. Це дозволяє припустити, що sST2 може відігравати певну роль у патологічному ремоделюванні лівого шлуночка (ЛШ) після перенесеного ГІМ. Постінфарктне ремоделювання обумовлене дилатацією порожнини ЛШ унаслідок втрати значного обсягу скорочувального міокарда, що призводить до розвитку серцевої недостатності (СН). У багатьох дослідженнях підтверджена роль sST2 як незалежного предиктора смерті при хронічній і гострій формах СН [8, 9, 22].

 У патогенетичних механізмах постінфарктного ремоделювання міокарда ЛШ значна роль належить активності ангіотензин-альдостеронової системи. Численні дослідження свідчать про те, що альдостерон погіршує скоротливість і метаболічні функції ішемізованого міокарда, підвищує системний судинний опір, а також посилює вазоконстрикторний ефект ангіотензину II в коронарних артеріях [3, 12]. Активація мінералокортикоїдних рецепторів призводить до фіброзу міокарда, запалення, загибелі кардіоміоцитів і гіпертрофії ЛШ [25]. Підтверджено, що антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів (АМКР), які представлені неселективним агентом спіронолактоном [11] і селективним еплереноном [10, 26], підвищують виживаність пацієнтів із хронічною СН та ГІМ із систолічною дисфункцією ЛШ. Ці клінічні переваги були пов’язані з поліпшенням ремоделювання ЛШ і зниженням фіброзу міокарда [20]. Спіронолактон та еплеренон відрізняються за своєю молекулярною структурою, фармакодинамікою та плейотропними ефектами [5], однак суттєві клінічні відмінності між двома агентами чітко не визначені [24].

 Тому вкрай важливим є дослідження патофізіологічних механізмів розвитку постінфарктного ремоделювання серця та можливості їх модифікації завдяки використанню сучасних лікарських препаратів. У цьому контексті перспективним напрямом у клінічній практиці є використання sST2 як маркера контролю ефективності терапії.

 МЕТА

 Вивчення ефективності впливу еплеренону та спіронолактону на рівень sST2 і розвиток ремоделювання ЛШ у хворих з ГІМ з елевацією сегмента ST.

 МЕТОДИ

 У дослідженні взяли участь 103 пацієнта з ГІМ з елевацією сегмента ST, серед них 75 (72,8 %) чоловіків і 28 (27,2 %) жінок, середній вік яких становив 61,85 ± 12,23 року. Пацієнти були госпіталізовані протягом першої доби захворювання.

 Діагноз ГІМ встановлювали на підставі даних клінічних, електрокардіографічних і біохімічних досліджень відповідно до Європейських рекомендацій з діагностики та лікування ГІМ з елевацією сегмента ST (2018) [19]. Дослідження проводили відповідно до положень Гельсінської декларації, протокол дослідження було схвалено комісією з питань етики та деонтології ДУ «Національний інститут терапії імені Л. Т. Малої НАМНУ». Кожен пацієнт підписував інформовану згоду на участь у дослідженні. Група контролю включала 10 практично здорових осіб, порівнянних за статтю та віком з обстежуваними хворими.

 Усім пацієнтам у першу добу захворювання визначали стандартні клініко-біохімічні показники. Додатково перевіряли рівень sST2 імуноферментним методом з використанням набору реактивів Presage ST2 Assay, Critical Diagnostics (США).

 Ехокардіографічне дослідження здійснювали під час включення пацієнтів у дослідження та через 6 місяців спостереження на апараті Medison Sono Ace X6 (Корея), оцінювали кінцево-систолічний об’єм (КСО), кінцево-діастолічний об’єм (КДО) ЛШ, діастолічну дисфункцію ЛШ – максимальну швидкість раннього діастолічного наповнення Е (м/с), максимальну швидкість діастолічного наповнення передсердя А (м/с), їх співвідношення Е/А та фракцію викиду (ФВ) ЛШ за Сімпсоном. Окрім стандартного фізикального обстеження, протягом динамічного спостереження пацієнтам проводили тест із 6-хвилинною ходьбою (Т6ХХ) з метою оцінити толерантність до фізичних навантажень та об’єктивізувати функціональний статус хворого.

 Було виділено групу хворих з вихідним рівнем sST2 при госпіталізації більше 35 нг/мл, до якої увійшли 56 пацієнтів. Саме цей рівень біомаркера описаний у літературі як точка розподілу несприятливого перебігу СН [6]. Досліджуваній групі хворих було призначено спіронолактон (25 мг на добу) або еплеренон (25 мг на добу) методом випадкової вибірки. Період спостереження за хворими становив 6 місяців. Ремоделювання ЛШ визначалося як збільшення КДО ЛШ більш ніж на 20 % через 6 місяців спостереження порівняно з вихідним рівнем за даними ехокардіографії. Комбінованою кінцевою точкою була наявність летальних виходів у досліджуваних хворих і госпіталізація з приводу декомпенсації хронічної серцевої недостатності (ХСН).

 Реперфузійна терапія у вигляді первинного черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ) зі стентуванням інфаркт-залежної коронарної артерії була проведена 28 (27,2 %) хворим, системний тромболізис (металізе) – 28 (27,2 %), тромболізис із подальшим ЧКВ – 27 (26,2 %) та 20 (19,4 %) пацієнтам реперфузійну терапію не проводили у зв’язку з наявністю протипоказань до фібринолітичних препаратів та відмови від проведення ЧКВ.

 Протягом усього періоду лікування пацієнти отримували стандартну терапію згідно з уніфікованим клінічним протоколом екстреної, первинної, вторинної (спеціалізованої) та третинної (високоспеціалізованої) допомоги хворим з гострим коронарним синдромом з елевацією сегмента ST (наказ МОЗ України № 455 від 02.07.2014 р.) [1]: бісопролол, раміприл/валсартан, аспірин, тикагрелор/клопідогрель, статини в максимальних дозах, низькомолекулярні гепарини.

 Статистична обробка отриманих даних проведена за допомогою пакета статистичних програм Statistica 8.0 (StatSoftInc, США), Microsoft Offce Exсel 2003. Як описові статистики використовували непараметричні показники (медіана, верхній і нижній квартилі) з огляду на відмінний від нормального розподіл ознак у групах. Міжгрупові відмінності якісних ознак оцінювали з використанням U-критерію Манна – Уїтні. Для всіх видів аналізу відмінності вважали статистично значущими при рівні значущості р < 0,05.

 

 РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕННЯ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

 У таблиці 1 представлено клінічну характеристику хворих із ГІМ з елевацією сегмента ST, які брали участь у дослідженні.

 Таблиця 1. Клінічна характеристика хворих із ГІМ з елевацією сегмента ST

n35s1 table1

 Вихідний рівень sST2 сироватки крові становив 56,14 [44,83– 115,25] нг/мл. У динаміці спостереження через 6 місяців у хворих, які брали участь у дослідженні, спостерігалося недостовірне підвищення біомаркера до 100,09 [41,89–137,07] нг/мл (p < 0,656) та достовірне зниження ЧСС із 84 до 70 уд./хв (р = 0,001) (таблиця 2). Незважаючи на лікування, достовірних змін ФВ ЛШ та толерантності до фізичного навантаження через 6 місяців не визначено.

 

 Таблиця 2. Дані динамічного спостереження за хворими, які перенесли ГІМ з елевацією сегмента ST

n35s1table2

 

 Пізніше було вивчено ряд факторів, які впливають на розвиток ремоделювання ЛШ у післяінфарктний період. Пацієнти були розподілені на дві групи залежно від наявності ремоделювання ЛШ (таблиця 3). У першу групу з ремоделюванням ЛШ увійшло 28 (56 %) хворих, у другу без ремоделювання ЛШ – 22 (44 %) хворих.

 

 Таблиця 3. Клінічні та лабораторні показники груп пацієнтів з ремоделюванням ЛШ та без нього

n35s1table3

 За даними, наведеними в таблиці 3, рівень sST2 сироватки крові у групі з ремоделюванням ЛШ становив 50,35 [27,17–103,20] нг/мл та 28,02 [21,75–34,70] нг/мл – у групі без ремоделювання ЛШ (p < 0,015).

 Під час мультиваріативного логістичного аналізу виявлено достовірний вплив sST2 на розвиток ремоделювання ЛШ через 6 місяців спостереження (β = –0,079; відношення шансів (ВШ) 0,924; 95 % довірчий інтервал (ДІ) 0,8624–0,9902; р = 0,025).

 У подальшому у визначеній групі пацієнтів високого ризику розвитку ремоделювання ЛШ, згідно з показниками sST2 (≥ 35 нг/мл), у перші дні ГІМ призначено спіронолактон (32 хворим) та еплеренон (24 хворим). Через 6 місяців лікування були отримані результати (таблиця 4).

 

Таблиця 4. Динаміка ST2, структурно­функціональних змін ЛШ та тесту з 6­хвилинною ходьбою на фоні терапії спіронолактоном та еплереноном

n35s1table4

 

 Динаміка спостереження протягом 6 місяців за хворими з вихідним високим рівнем біомаркера свідчить про те, що еплеренон достовірно знижував рівень sST2 (р = 0,039), водночас на фоні терапії спіронолактоном достовірних змін не відбулося. У групі пацієнтів, які отримували спіронолактон, було відзначено розвиток патологічного ремоделювання ЛШ, що проявлялося достовірним збільшенням КДО ЛШ (р = 0,014), але таких змін не відбулося на фоні терапії еплереноном. Також важливо відзначити клінічні ефекти терапії: підвищення толерантності до фізичних навантажень у групі пацієнтів, яка отримувала еплеренон (р = 0,035), та відсутність такого ефекту на фоні терапії спіронолактоном. На ФВ та діастолічну дисфункцію досліджувані препарати не впливали. Наші дані підтверджують результати дослідження, в якому еплеренон також зменшував ремоделювання ЛШ у хворих з ГІМ з елевацією сегмента ST та підвищеним рівнем sST2 [22].

 Розвиток патологічного ремоделювання ЛШ у пацієнтів з високим рівнем sST2 супроводжувався достовірним, порівняно з групою з нормальним рівнем біомаркера, підвищенням частоти несприятливих подій – 44,6 проти 21,3 % (χ2 = 6,22, р = 0,01).

 У разі підвищення концентрації sST2 відбувається збільшення фіброзу, прогресування гіпертрофії та дилатації порожнин серця і, як результат, знижується скорочувальна здатність міокарда, сприяючи прогресуванню СН [7, 15]. Аналіз досліджень TIMI, STEMI, CLARITYTIMI виявив, що підвищення концентрації sST2 асоціювалося з підвищеною летальністю та розвитком застійної СН [13, 16].

 У дослідженні EPHESUS у хворих з ГІМ і тяжкою СН призначення еплеренону достовірно знижувало смертність від усіх причин (p = 0,008) [10].

 В одному з досліджень продемонстровано, що приймання еплеренону дозволяє зменшити міокардіальний фіброз і запобігти ремоделюванню міокарда ЛШ після перенесеного ГІМ у пацієнтів, які приймають антагоністи рецепторів ангіотензину II [2].

 В нинішніх рекомендаціях щодо використання АМКР після ГІМ наголошено на необхідності застосування спіронолактону або еплеренону пацієнтам із ФВ ≤ 40 % [1].

 Незважаючи на переваги еплеренону, виявлені в дослідженні EPHESUS [10], вважають, що обидва агенти мають ті самі ефекти. Дослідження, які б безпосередньо порівнювали ефективність обох препаратів, не проводились. Однак ці дві молекули відрізняються за своєю молекулярною структурою і фармакодинамікою, а також недостатньо вивченими плейотропними і негеномними ефектами [4, 18, 14].

 Хоча є переконливі дані, які демонструють виправданість терапії АМКР у пацієнтів з тяжкою ХСН, не з’ясовано, чи слід застосовувати препарати цієї групи у хворих з ГІМ зі збереженою ФВ. Також не проводилося великих рандомізованих досліджень, в яких порівнювалася б ефективність спіронолактону та еплеренону. Результати нашого дослідження в цьому контексті розширюють уявлення про взаємозв’язок між ефективністю терапії еплереноном у пацієнтів з ГІМ з елевацією сегмента ST зі збереженою ФВ ЛШ та підвищеним рівнем sST2, підтверджують переваги селективного АМКР над неселективним, що може бути цінним при визначенні індивідуальної тактики ведення цієї категорії хворих.

 ВИСНОВКИ

 1. Вихідний рівень sST2 ≥ 35 нг/мл у хворих з ГІМ з елевацією сегмента ST, незважаючи на збережену ФВ ЛШ, прогнозує високий ризик розвитку ремоделювання ЛШ та виникнення несприятливих подій.

 2. Використання селективного АМКР еплеренону з перших днів захворювання у пацієнтів з ГІМ з елевацією сегмента ST і збереженою ФВ ЛШ та рівнем sST2 ≥ 35 нг/мл супроводжується достовірним зниженням біомаркера (р = 0,039), запобігає патологічному ремоделюванню (р = 0,014) та підвищує толерантність до фізичних навантажень.

 3. Порівняно з еплереноном неселективний АМКР спіронолактон при ГІМ з елевацією сегмента ST достовірно не впливає на рівень sST2 та не запобігає розвитку структурно-функціональних змін міокарда протягом 6 місяців спостереження.

 Перспективи подальших досліджень

 Незважаючи на впровадження в практику інтервенційних методів лікування ГІМ з елевацією сегмента ST, високодозової статинотерапії та сучасних антиагрегантів, летальність серед цієї групи хворих залишається високою. Тому важливим аспектом лікування є виділення пацієнтів високого ризику й використання патогенетично обґрунтованих терапевтичних схем з метою запобігання несприятливим подіям. З огляду на сучасні терапевтичні проблеми проведено дослідження призначення АМКР пацієнтам зі збереженою ФВ ЛШ. Наявні дані щодо біомаркер-керованого лікування цієї групи препаратів обмежені. Подальше дослідження sST2, пошук додаткових біомаркерів для виділення когорти хворих високого ризику, які отримають найбільшу користь від довгострокової терапії різними препаратами, є перспективним.


СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ
REFERENCES

  1.  Unified clinical protocols of emergency, primary, secondary (specialized) and tertiary (highly specialized) care and medical rehabilitation “Acute coronary syndrome with ST-segment elevation” Order, 455 Ukr. (2014). (in Ukrainian).
  2. Fraccarollo D, Galuppo P, Schmidt I, Ertl G, Bauersachs J. Additive amelioration of left ventricular remodeling and molecular alterations by combined aldosterone and angiotensin receptor blockade after myocardial infarction. Cardiovasc Res. 2005;67(1):97–105. https://doi.org/10.1016/j.cardiores.2005.03.001
  3. Fujita M, Minamino T, Asanuma H, Sanada S, Hirata A, Wakeno M, Myoishi M, Okuda H, Ogai A, Okada K, Tsukamoto O, Koyama H, Hori M, Kitakaze M. Aldosterone non-genomically worsens ischemia via protein kinase C-dependent pathways in hypoperfused canine hearts. Hypertension. 2005;46(1):113–7. https://doi.org/10.1161/01.HYP.0000171184.84077.80
  4. Guglin M, Kristof-Kuteyeva O, Novotorova I, Pratap P. Aldosterone Antagonists in Heart Failure. J Cardiovasc Pharmacol Ther. 2011;16:150–9. https://doi.org/10.1177/1074248410387606
  5. Iqbal J, Parviz Y, Pitt B, Newell-Price J, Al-Mohammad A, Zannad F. Selection of a mineralocorticoid receptor antagonist for patients with hypertension or heart failure: Comparison of spironolactone and eplerenone. Eur J Heart Fail. 2014;16(2):143–50. https://doi.org/10.1111/ejhf.31
  6. Januzzi JL, Pascual-Figal D, Daniels LB. ST2 Testing for Chronic Heart Failure Therapy Monitoring: The International ST2 Consensus Panel. Am J Cardiol. 2015;115(7 Suppl.):70B-5B. https://doi.org/10.1016/j.amjcard.2015.01.044
  7. Marian AJ. Pathogenesis of diverse clinical and pathological phenotypes in hypertrophic cardiomyopathy. Lancet. 2000;355(9197):58–60.
  8. Miller AM. Role of IL-33 in inflammation and disease. J Inflamm (Lond). 2011;8(1):22. https://doi.org/10.1186/1476-9255-8-22
  9. Mueller T, Dieplinger B, Gegenhuber A, Poelz W, Pacher R, Haltmayer M. Increased plasma concentrations of soluble ST2 are predictive for 1-year mortality in patients with acute destabilized heart failure. Clin Chem. 2008;54(4):752–6. https://doi.org/10.1373/clinchem.2007.096560
  10. Pitt B, Remme W, Zannad F, Neaton J, Martinez F, Roniker B, Bittman R, Hurley S, Kleiman J, Gatlin M; Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study Investigators. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med. 2003;348(14):1309–21. https://doi.org/10.1056/NEJMoa030207
  11. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Perez A, Palensky J, Wittes J. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. N Engl J Med. 1999;341(10):709–17. https://doi.org/10.1056/NEJM199909023411001
  12. Romagni P, Rossi F, Guerrini L, Quirini C, Santiemma V. Aldosterone induces contraction of the resistance arteries in man. Atherosclerosis. 2003;166(2):345–9.
  13. Sabatine MS, Morrow DA, Higgins LJ, MacGillivray C, Guo W, Bode C, Rifai N, Cannon CP, Gerszten RE, Lee RT. Complementary roles for biomarkers of biomechanical strain ST2 and N-terminal prohormone B-type natriuretic peptide in patients with ST-elevation myocardial infarction. Circulation. 2008;117(15):1936–44. https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.107.728022
  14. Sánchez-Más J, Turpín MC, Lax A, Ruipérez JA, Valdés Chávarri M, Pascual-Figal DA. Differential actions of eplerenone and spironolactone on the protective effect of testosterone against cardiomyocyte apoptosis in vitro. Rev Esp Cardiol. 2010;63(7):779–87.
  15. Schmitz J, Owyang A, Oldham E, Song Y, Murphy E, McClanahan TK, Zurawski G, Moshref M, Qin J, Li X, Gorman DM, Bazan JF, Kastelein RA. IL-33, an interleukin-1-like cytokine that signals via the IL-1 receptor-related protein ST2 and induces T helper type 2-associated cytokines. Immunity. 2005;23(5): 479–90. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2005.09.015
  16. Shimpo M, Morrow DA, Weinberg EO, Sabatine MS, Murphy SA, Antman EM, Lee RT. Serum levels of the interleukin-1 receptor family member ST2 predict mortality and clinical outcome in acute myocardial infarction. Circulation. 2004;109(18):2186–90. https://doi.org/10.1161/01.CIR.0000127958.21003.5A
  17. Struthers A, Krum H, Williams GH. A comparison of the aldosterone blocking agents eplerenone and spironolactone. Clin Cardiol. 2008;31(4):153–8. https://doi.org/10.1002/clc.20324
  18. Takeda Y. Pleiotropic actions of aldosterone and the effects of eplerenone, a selective mineralocorticoid receptor antagonist. Hypertens Res. 2004;27(11):781–9.
  19. Thygesen K, Alpert JS, Jaffe AS, Chaitman BR, Bax JJ, Morrow DA, White HD; ESC Scientific Document Group. Fourth universal definition of myocardial infarction (2018). Eur Heart J. 2019;40(3): 237–69. https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehy462
  20. Tsutamoto T, Wada A, Maeda K, Mabuchi N, Hayashi M, Tsutsui T, Ohnishi M, Sawaki M, Fujii M, Matsumoto T, Matsui T, Kinoshita M. Effect of spironolactone on plasma brain natriuretic peptide and left ventricular remodeling in patients with congestive heart failure. J Am Coll Cardiol. 2001;37(5):1228–33.
  21. Weinberg EO, Shimpo M, De Keulenaer GW, MacGillivray C, Tominaga S, Solomon SD, Rouleau JL, Lee RT. Expression and regulation of ST2, an interleukin-1 receptor family member, in cardiomyocytes and myocardial infarction. Circulation. 2002;106(23):2961–6.
  22. Weinberg EO, Shimpo M, Hurwitz S, Tominaga S, Rouleau JL, Lee RT. Identification of serum soluble ST2 receptor as a novel heart failure biomarker. Circulation. 2003;107(5):721–6.
  23. Weir RA, Miller AM, Murphy GE, Clements S, Steedman T, Connell JM, McInnes IB, Dargie HJ, McMurray JJ. Serum soluble ST2: a potential novel mediator in left ventricular and infarct remodeling after acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol. 2010;55(3):243–50. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2009.08.047
  24. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, Butler J, Casey DE Jr, Drazner MH, Fonarow GC, Geraci SA, Horwich T, Januzzi JL, Johnson MR, Kasper EK, Levy WC, Masoudi FA, McBride PE, McMurray JJ, Mitchell JE, Peterson PN, Riegel B, Sam F, Stevenson LW, Tang WH, Tsai EJ, Wilkoff BL; American College of Cardiology Foundation; American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol. 2013;62(16):e147–239. https://doi.org/10.1016/j.jacc.2013.05.019
  25. Young MJ. Mechanisms of mineralocorticoid receptor-mediated cardiac fibrosis and vascular inflammation. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2008;17(2):174–80. https://doi.org/10.1097/MNH.0b013e3282f56854
  26. Zannad F, McMurray JJ, Krum H, van Veldhuisen DJ, Swedberg K, Shi H, Vincent J, Pocock SJ, Pitt B; EMPHASIS-HF Study Group. Eplerenone in patients with systolic heart failure and mild symptoms. N Engl J Med. 2011;364(1):11–21. https://doi.org/10.1056/NEJMoa1009492
    Стаття надійшла в редакцію 28.01.2019 р